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Talin (proteína)

Talin es una proteína citoesquelética de alto peso molecular concentrada en las regiones de contacto célula-sustrato [1] y, en los linfocitos , en los contactos célula-célula. [2] [3] Descubierto en 1983 por Keith Burridge y sus colegas, [1] el talino es una proteína citosólica ubicua que se encuentra en altas concentraciones en las adherencias focales . Es capaz de unir integrinas al citoesqueleto de actina directa o indirectamente interactuando con vinculina y α-actinina . [4]

Además, talin-1 impulsa el mecanismo de extravasación a través de microvasculatura humana diseñada en sistemas de microfluidos. Talin-1 participa en cada parte de la extravasación que afecta la adhesión, la migración transendotelial y las etapas de invasión. [5]

Los receptores de integrina participan en la unión de células adherentes a la matriz extracelular [6] [7] y de linfocitos a otras células. En estas situaciones, el talino se codistribuye con concentraciones de integrinas en la membrana plasmática . [8] [9] Además, los estudios de unión in vitro sugieren que las integrinas se unen a la talina, aunque con baja afinidad. [10] Talin también se une con alta afinidad a la vinculina, [11] otra proteína citoesquelética concentrada en puntos de adhesión celular . [12] Finalmente, la talina es un sustrato para la proteasa activada por iones de calcio , calpaína II, [13] que también se concentra en los puntos de contacto entre la célula y el sustrato. [14]

Talin es una proteína mecanosensible. Su vulnerabilidad mecánica [15] y su posición celular como puente entre los receptores de integrina y el citoesqueleto de actina la convierten en una proteína fundamental en la mecanotransducción . El estiramiento mecánico del talin promueve la unión de vinculina. [dieciséis]

Dominios proteicos

Talin consta de un gran dominio de varilla C-terminal que contiene haces de hélices alfa y un dominio FERM N-terminal ( banda 4.1 , ezrin , radixin y moesin ) con tres subdominios: F1, F2 y F3. [17] [18] [19] [20] El subdominio F3 del dominio FERM contiene el sitio de unión de integrinas de mayor afinidad para las colas de integrina β y es suficiente para activar las integrinas. [21]

Dominio medio

Estructura

Talin también tiene un dominio medio, que tiene una estructura que consta de cinco hélices alfa que se pliegan formando un haz. Contiene un sitio de unión a vinculina (VBS) compuesto por una superficie hidrofóbica que abarca cinco vueltas de la hélice cuatro.

Función

La activación de VBS conduce al reclutamiento de vinculina para formar un complejo con las integrinas que ayuda a la adhesión celular estable. La formación del complejo entre VBS y vinculina requiere el despliegue previo de este dominio medio: una vez liberada del núcleo hidrofóbico de talina, la hélice de VBS está disponible para inducir el cambio conformacional de "conversión de haz" dentro del dominio de cabeza de vinculina, desplazando así la interacción intramolecular con la cola de vinculina, lo que permite que la vinculina se una a la actina. [19]

Talin transporta fuerza mecánica (de 7 a 10 piconewton) durante la adhesión celular. También permite a las células medir la rigidez extracelular, ya que las células en las que se impide que el talin forme enlaces mecánicos ya no pueden distinguir si están sobre una superficie blanda o rígida. Se ha demostrado que el sitio de unión de actina2 es el sitio principal para detectar la rigidez de la matriz extracelular. [22] [23] Recientemente, Kumar et al [24] combinaron criotomografía electrónica celular con mediciones de tensión basadas en FRET y encontraron que las regiones de alta tensión de talin dentro de la adhesión focal tienen estructuras de actina filamentosas subyacentes altamente alineadas y lineales, mientras que las regiones de baja talin La tensión tiene filamentos de actina menos bien alineados.

Sitio de unión de vinculina

Función

Los sitios de unión de vinculina son dominios proteicos que se encuentran predominantemente en talina y moléculas similares a talina, lo que permite la unión de vinculina a talina y estabiliza las uniones de matriz celular mediadas por integrinas. Talin, a su vez, une las integrinas al citoesqueleto de actina.

Estructura

La secuencia consenso para los sitios de unión de vinculina es LxxAAxxVAxxVxxLIxxA, con una predicción de estructura secundaria de cuatro hélices anfipáticas . Los residuos hidrófobos que definen la VBS están en sí mismos "enmascarados" y enterrados en el núcleo de una serie de haces helicoidales que forman la varilla de talin. [25]

Activación de la integrina α IIb β 3

Modelo de activación de integrinas inducida por talina.

Un análisis estructura-función publicado en 2007 [26] proporciona un modelo estructural convincente (ver arriba a la derecha) para explicar la activación de la integrina dependiente de talina en tres pasos:

  1. El dominio F3 de talina (representación de superficie; coloreado por carga), liberado de sus interacciones autoinhibitorias en la proteína de longitud completa, queda disponible para unirse a la integrina.
  2. F3 se acopla a la parte distal de la membrana de la cola de la integrina β3 (en rojo), que se vuelve ordenada, pero las interacciones de las integrinas α-β que mantienen la integrina en la conformación de baja afinidad permanecen intactas.
  3. En un paso posterior, F3 se acopla a la porción proximal a la membrana de la cola β3 mientras mantiene sus interacciones membrana-distal.

Proteínas humanas que contienen este dominio.

TLN1 ; TLN2 ;

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Burridge K, Connell L (agosto de 1983). "Una nueva proteína de placas de adhesión y membranas rizadas". La revista de biología celular . 97 (2): 359–67. doi :10.1083/jcb.97.2.359. PMC  2112532 . PMID  6684120.
  2. ^ Kupfer A, Singer SJ, Dennert G (marzo de 1986). "Sobre el mecanismo de muerte unidireccional en mezclas de dos linfocitos T citotóxicos. Polarización unidireccional de los orgánulos citoplasmáticos y el citoesqueleto asociado a la membrana en la célula efectora". La Revista de Medicina Experimental . 163 (3): 489–98. doi :10.1084/jem.163.3.489. PMC 2188060 . PMID  3081676. 
  3. ^ Burn P, Kupfer A, Singer SJ (enero de 1988). "Interacciones dinámicas membrana-citoesquelético: la asociación específica de integrina y talina surge in vivo después del tratamiento con éster de forbol de linfocitos de sangre periférica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (2): 497–501. Código bibliográfico : 1988PNAS...85..497B. doi : 10.1073/pnas.85.2.497 . PMC 279577 . PMID  3124107. 
  4. ^ Michelson AD (2006). Plaquetas, segunda edición . Boston: Prensa académica. ISBN 978-0-12-369367-9.
  5. ^ Gilardi M, Bersini S, Calleja AB, Kamm RD, Vanoni M, Moretti M (abril de 2016). "PO-12: el papel clave de la talina-1 en la extravasación de células cancerosas diseccionada a través de un modelo de microfluidos 3D vascularizado humano". Investigación de trombosis . 140 (Suplemento 1): S180–1. doi :10.1016/S0049-3848(16)30145-1. PMID  27161700.
  6. ^ Hynes RO (febrero de 1987). "Integrinas: una familia de receptores de superficie celular". Celúla . 48 (4): 549–54. doi :10.1016/0092-8674(87)90233-9. PMID  3028640. S2CID  27274629.
  7. ^ Ruoslahti E, Pierschbacher MD (octubre de 1987). "Nuevas perspectivas en adhesión celular: RGD e integrinas". Ciencia . 238 (4826): 491–7. Código bibliográfico : 1987 Ciencia... 238..491R. doi : 10.1126/ciencia.2821619. PMID  2821619.
  8. ^ Chen WT, Hasegawa E, Hasegawa T, Weinstock C, Yamada KM (abril de 1985). "Desarrollo de complejos de enlace de superficie celular en fibroblastos cultivados". La revista de biología celular . 100 (4): 1103–14. doi :10.1083/jcb.100.4.1103. PMC 2113771 . PMID  3884631. 
  9. ^ Kupfer A, Singer SJ (noviembre de 1989). "La interacción específica de las células T auxiliares y las células B presentadoras de antígenos. IV. Reorganizaciones de membrana y citoesqueleto en las células T unidas en función de la dosis de antígeno". La Revista de Medicina Experimental . 170 (5): 1697–713. doi :10.1084/jem.170.5.1697. PMC 2189515 . PMID  2530300. 
  10. ^ Horwitz A, Duggan K, Buck C, Beckerle MC, Burridge K (1986). "Interacción del receptor de fibronectina de membrana plasmática con talina: un enlace transmembrana". Naturaleza . 320 (6062): 531–3. Código Bib :1986Natur.320..531H. doi :10.1038/320531a0. PMID  2938015. S2CID  4356748.
  11. ^ Burridge K, Mangeat P (1984). "Una interacción entre vinculina y talin". Naturaleza . 308 (5961): 744–6. Código Bib :1984Natur.308..744B. doi :10.1038/308744a0. PMID  6425696. S2CID  4316613.
  12. ^ Geiger B (septiembre de 1979). "Una proteína de 130K de molleja de pollo: su localización en los extremos de haces de microfilamentos en células de pollo cultivadas". Celúla . 18 (1): 193–205. doi :10.1016/0092-8674(79)90368-4. PMID  574428. S2CID  33153559.
  13. ^ Fox JE, Goll DE, Reynolds CC, Phillips DR (enero de 1985). "Identificación de dos proteínas (proteína de unión a actina y P235) que son hidrolizadas por proteasa endógena dependiente de Ca2 + durante la agregación plaquetaria". La Revista de Química Biológica . 260 (2): 1060–6. doi : 10.1016/S0021-9258(20)71208-1 . PMID  2981831.
  14. ^ Beckerle MC, Burridge K, DeMartino GN, Croall DE (noviembre de 1987). "Colocalización de la proteasa II dependiente de calcio y uno de sus sustratos en los sitios de adhesión celular". Celúla . 51 (4): 569–77. doi :10.1016/0092-8674(87)90126-7. PMID  2824061. S2CID  25875416.
  15. ^ Haining AW, von Essen M, Attwood SJ, Hytönen VP, Del Río Hernández A (julio de 2016). "Todos los subdominios de Talin Rod son mecánicamente vulnerables y pueden contribuir a la mecanodetección celular". ACS Nano . 10 (7): 6648–58. doi :10.1021/acsnano.6b01658. PMC 4982699 . PMID  27380548. 
  16. ^ del Rio A, Pérez-Jiménez R, Liu R, Roca-Cusachs P, Fernández JM, Sheetz MP (enero de 2009). "Estirar moléculas de varilla de talina única activa la unión de vinculina". Ciencia . 323 (5914): 638–41. Código Bib : 2009 Ciencia... 323..638D. doi : 10.1126/ciencia.1162912. PMC 9339221 . PMID  19179532. S2CID  206514978. 
  17. ^ Chishti AH, Kim AC, Marfatia SM, Lutchman M, Hanspal M, Jindal H, et al. (Agosto de 1998). "El dominio FERM: un módulo único implicado en la unión de proteínas citoplasmáticas a la membrana". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 23 (8): 281–2. doi :10.1016/S0968-0004(98)01237-7. PMID  9757824.
  18. ^ García-Alvarez B, de Pereda JM, Calderwood DA, Ulmer TS, Critchley D, Campbell ID, Ginsberg MH, Liddington RC (enero de 2003). "Determinantes estructurales del reconocimiento de integrinas por talin". Célula molecular . 11 (1): 49–58. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00823-7 . PMID  12535520.
  19. ^ ab Papagrigoriou E, Gingras AR, Barsukov IL, Bate N, Fillingham IJ, Patel B, et al. (Agosto de 2004). "La activación de un sitio de unión de vinculina en la varilla del talino implica la reordenación de un haz de cinco hélices". La Revista EMBO . 23 (15): 2942–51. doi :10.1038/sj.emboj.7600285. PMC 514914 . PMID  15272303. 
  20. ^ Rees DJ, Ades SE, Singer SJ, Hynes RO (octubre de 1990). "Secuencia y estructura de dominio de talin". Naturaleza . 347 (6294): 685–9. Código Bib :1990Natur.347..685R. doi :10.1038/347685a0. PMID  2120593. S2CID  4274654.
  21. ^ Calderwood DA, Yan B, de Pereda JM, Alvarez BG, Fujioka Y, Liddington RC, Ginsberg MH (junio de 2002). "El dominio de talina similar a la unión a fosfotirosina activa las integrinas". La Revista de Química Biológica . 277 (24): 21749–58. doi : 10.1074/jbc.M111996200 . PMID  11932255.
  22. ^ Austen K, Ringer P, Mehlich A, Chrostek-Grashoff A, Kluger C, Klingner C, Sabass B, Zent R, Rief M, Grashoff C (diciembre de 2015). "Detección de rigidez extracelular mediante enlaces mecánicos específicos de isoformas de talino". Biología celular de la naturaleza . 17 (12): 1597–606. doi :10.1038/ncb3268. PMC 4662888 . PMID  26523364. 
  23. ^ Kumar A, Ouyang M, Van den Dries K, McGhee EJ, Tanaka K, Anderson MD y col. (mayo de 2016). "El sensor de tensión Talin revela características novedosas de mecanosensibilidad y transmisión de fuerza de adhesión focal". La revista de biología celular . 213 (3): 371–83. doi :10.1083/jcb.201510012. PMC 4862330 . PMID  27161398. 
  24. ^ Kumar A, Anderson KL, Swift MF, Hanein D, Volkmann N, Schwartz MA (septiembre de 2018). "La tensión local sobre talina en adherencias focales se correlaciona con la alineación de actina F en la escala nanométrica". Revista Biofísica . 115 (8): 1569-1579. Código Bib : 2018BpJ...115.1569K. doi :10.1016/j.bpj.2018.08.045. PMC 6372196 . PMID  30274833. 
  25. ^ Gingras AR, Vogel KP, Steinhoff HJ, Ziegler WH, Patel B, Emsley J, Critchley DR, Roberts GC, Barsukov IL (febrero de 2006). "Caracterización estructural y dinámica de un sitio de unión de vinculina en el bastón de talin". Bioquímica . 45 (6): 1805–17. doi :10.1021/bi052136l. PMID  16460027.
  26. ^ Wegener KL, Partridge AW, Han J, Pickford AR, Liddington RC, Ginsberg MH, Campbell ID (enero de 2007). "Base estructural de la activación de integrinas por talin". Celúla . 128 (1): 171–82. doi : 10.1016/j.cell.2006.10.048 . PMID  17218263. S2CID  18307182.

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