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Telómero

Cromosomas humanos (grises) cubiertos por telómeros (blancos)

Un telómero ( / ˈtɛləmɪər , ˈt iːlə- / ; del griego antiguo τέλος ( télos ) '  fin' y μέρος ( méros ) '  parte') es una región de secuencias de nucleótidos repetitivas asociadas con proteínas especializadas en los extremos de los cromosomas lineales ( ver Secuencias ) . Los telómeros son una característica genética generalizada que se encuentra más comúnmente en eucariotas . En la mayoría, si no en todas las especies que los poseen, protegen las regiones terminales del ADN cromosómico de la degradación progresiva y aseguran la integridad de los cromosomas lineales al evitar que los sistemas de reparación del ADN confundan los extremos de la cadena de ADN con una rotura de doble cadena .

Descubrimiento

La existencia de una estructura especial en los extremos de los cromosomas fue propuesta independientemente en 1938 por Hermann Joseph Muller , estudiando la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , y en 1939 por Barbara McClintock , trabajando con maíz. [1] Muller observó que los extremos de los cromosomas irradiados de la mosca de la fruta no presentaban alteraciones como deleciones o inversiones. Planteó la hipótesis de la presencia de una tapa protectora, a la que acuñó como "telómeros", del griego telos (fin) y meros (parte). [2]

A principios de los años 70, el teórico soviético Alexey Olovnikov fue el primero en reconocer que los cromosomas no podían replicar completamente sus extremos; esto se conoce como el "problema de replicación final". Basándose en esto, y acomodándose a la idea de Leonard Hayflick de la división celular somática limitada, Olovnikov sugirió que las secuencias de ADN se pierden cada vez que una célula se replica hasta que la pérdida alcanza un nivel crítico, momento en el que termina la división celular. [3] [4] [5] Según su teoría de la marginotomía, las secuencias de ADN en los extremos de los telómeros están representadas por repeticiones en tándem, que crean un buffer que determina el número de divisiones que puede experimentar un determinado clon celular. Además, se predijo que una ADN polimerasa especializada (originalmente llamada ADN polimerasa en tándem) podría extender los telómeros en tejidos inmortales como la línea germinal, las células cancerosas y las células madre. También se dedujo de esta hipótesis que los organismos con genoma circular, como las bacterias, no tienen el problema de la replicación final y, por lo tanto, no envejecen.

Olovnikov sugirió que en las células de la línea germinal, las células de organismos propagados vegetativamente y las poblaciones de células inmortales como la mayoría de las líneas celulares cancerosas, se podría activar una enzima para prevenir el acortamiento de los extremos del ADN con cada división celular. [6] [7]

Entre 1975 y 1977, Elizabeth Blackburn , trabajando como investigadora postdoctoral en la Universidad de Yale con Joseph G. Gall , descubrió la naturaleza inusual de los telómeros, con sus simples secuencias repetidas de ADN que componen los extremos de los cromosomas. [8] Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 por el descubrimiento de cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa . [9]

Estructura y función

Problema de finalización de la replicación

Cadena rezagada durante la replicación del ADN

Durante la replicación del ADN, la ADN polimerasa no puede replicar las secuencias presentes en los extremos 3' de las cadenas parentales. Esto es una consecuencia de su modo unidireccional de síntesis de ADN: solo puede unir nuevos nucleótidos a un extremo 3' existente (es decir, la síntesis progresa 5'-3') y, por lo tanto, requiere un cebador para iniciar la replicación. En la cadena líder (orientada 5'-3' dentro de la horquilla de replicación), la ADN polimerasa replica continuamente desde el punto de inicio hasta el final de la cadena y luego el cebador (hecho de ARN ) se escinde y se sustituye por ADN. La cadena rezagada, sin embargo, está orientada 3'-5' con respecto a la horquilla de replicación, por lo que la replicación continua por parte de la ADN polimerasa es imposible, lo que requiere una replicación discontinua que implica la síntesis repetida de cebadores más allá de 5' del sitio de inicio (ver replicación de la cadena rezagada ). El último cebador que participa en la replicación de la cadena rezagada se encuentra cerca del extremo 3' de la plantilla (que corresponde al posible extremo 5' de la cadena rezagada). Originalmente se creía que el último cebador se ubicaría en el extremo de la plantilla, por lo que, una vez eliminado, la ADN-polimerasa que sustituye los cebadores con ADN (ADN-Pol δ en eucariotas) [nota 1] sería incapaz de sintetizar el "ADN de reemplazo" a partir del extremo 5' de la cadena rezagada, de modo que los nucleótidos de la plantilla previamente emparejados con el último cebador no se replicarían. [10] Desde entonces se ha cuestionado si el último cebador de la cadena rezagada se coloca exactamente en el extremo 3' de la plantilla y se demostró que, en cambio, se sintetiza a una distancia de aproximadamente 70 a 100 nucleótidos, lo que es coherente con el hallazgo de que el ADN en células humanas cultivadas se acorta en 50 a 100 pares de bases por división celular . [11]

Si en este proceso se degradan las secuencias codificantes, se perdería un código genético potencialmente vital. Los telómeros son secuencias repetitivas no codificantes que se encuentran en los extremos de los cromosomas lineales y que actúan como amortiguadores de las secuencias codificantes que se encuentran más atrás. "Cubren" las secuencias finales y se degradan progresivamente en el proceso de replicación del ADN.

El "problema de la replicación final" es exclusivo de los cromosomas lineales, ya que los cromosomas circulares no tienen extremos que queden fuera del alcance de las ADN polimerasas. La mayoría de los procariotas , que dependen de cromosomas circulares, en consecuencia no poseen telómeros. [12] Sin embargo, una pequeña fracción de los cromosomas bacterianos (como los de Streptomyces , Agrobacterium y Borrelia ) son lineales y poseen telómeros, que son muy diferentes de los de los cromosomas eucariotas en estructura y función. Las estructuras conocidas de los telómeros bacterianos toman la forma de proteínas unidas a los extremos de los cromosomas lineales, o bucles de horquilla de ADN monocatenario en los extremos de los cromosomas lineales. [13]

Los extremos de los telómeros y el refugio

La shelterina coordina la formación del bucle T de los telómeros.

En el extremo 3' del telómero hay un saliente de 300 pares de bases que puede invadir la porción bicatenaria del telómero formando una estructura conocida como bucle en T. Este bucle es análogo a un nudo, que estabiliza el telómero y evita que los extremos del telómero sean reconocidos como puntos de ruptura por la maquinaria de reparación del ADN. Si se produjera una unión de extremos no homólogos en los extremos teloméricos, se produciría una fusión cromosómica. El bucle en T se mantiene mediante varias proteínas, denominadas colectivamente complejo shelterina. En los seres humanos, el complejo shelterina consta de seis proteínas identificadas como TRF1 , TRF2 , TIN2 , POT1 , TPP1 y RAP1 . [14] En muchas especies, las repeticiones de secuencia están enriquecidas en guanina , por ejemplo TTAGGG en vertebrados , [15] lo que permite la formación de G-cuadruplexes , una conformación especial de ADN que implica un apareamiento de bases no Watson-Crick. Hay diferentes subtipos dependiendo de la participación de ADN monocatenario o bicatenario, entre otras cosas. Hay evidencia de que el saliente 3' en ciliados (que poseen repeticiones de telómeros similares a las que se encuentran en vertebrados ) forma tales G-cuadruplexes que lo acomodan, en lugar de un bucle T. Los G-cuadruplex presentan un obstáculo para enzimas como las ADN-polimerasas y, por lo tanto, se cree que están involucrados en la regulación de la replicación y la transcripción. [16]

Telomerasa

Síntesis de extremos cromosómicos por la telomerasa

Muchos organismos tienen una enzima ribonucleoproteica llamada telomerasa, que lleva a cabo la tarea de agregar secuencias repetitivas de nucleótidos a los extremos del ADN. La telomerasa "repone" la "tapa" del telómero y no requiere ATP. [17] En la mayoría de los organismos eucariotas multicelulares, la telomerasa está activa solo en células germinales , algunos tipos de células madre como las células madre embrionarias y ciertos glóbulos blancos . La telomerasa se puede reactivar y los telómeros se pueden restablecer a un estado embrionario mediante la transferencia nuclear de células somáticas . [18] El acortamiento constante de los telómeros con cada replicación en las células somáticas (corporales) puede tener un papel en la senescencia [19] y en la prevención del cáncer . [20] [21] Esto se debe a que los telómeros actúan como una especie de "fusible" de retardo de tiempo, que eventualmente se agota después de un cierto número de divisiones celulares y da como resultado la pérdida final de información genética vital del cromosoma de la célula con futuras divisiones. [22] [23]

Longitud

La longitud de los telómeros varía mucho entre especies, desde aproximadamente 300 pares de bases en levaduras [24] hasta muchas kilobases en humanos, y generalmente está compuesta por conjuntos de repeticiones ricas en guanina de seis a ocho pares de bases de longitud. Los telómeros eucariotas normalmente terminan con un saliente de ADN monocatenario 3' que varía de 75 a 300 bases, que es esencial para el mantenimiento y la protección de los telómeros. Se han identificado múltiples proteínas que se unen al ADN telomérico monocatenario y bicatenario. [25] Estas funcionan tanto en el mantenimiento como en la protección de los telómeros. Los telómeros forman grandes estructuras de bucle llamadas bucles teloméricos o bucles T. Aquí, el ADN monocatenario se enrolla en un círculo largo, estabilizado por proteínas de unión a los telómeros . [26] En el extremo final del bucle T, el ADN monocatenario del telómero se mantiene unido a una región de ADN bicatenario mediante la ruptura de la doble hélice del ADN por parte de la cadena del telómero y el apareamiento de bases con una de las dos cadenas. Esta estructura de triple cadena se denomina bucle de desplazamiento o bucle D. [27]

Acortamiento

Daño oxidativo

Aparte del problema de la replicación final, los estudios in vitro han demostrado que los telómeros acumulan daño debido al estrés oxidativo y que el daño del ADN mediado por estrés oxidativo tiene una influencia importante en el acortamiento de los telómeros in vivo . Hay una multitud de formas en las que el estrés oxidativo, mediado por especies reactivas de oxígeno (ROS), puede conducir al daño del ADN; sin embargo, aún no está claro si la tasa elevada en los telómeros es provocada por su susceptibilidad inherente o una actividad disminuida de los sistemas de reparación del ADN en estas regiones. [28] A pesar del amplio acuerdo de los hallazgos, se han señalado fallas generalizadas con respecto a la medición y el muestreo; por ejemplo, se dice que no se explica suficientemente una supuesta dependencia de las especies y los tejidos del daño oxidativo a los telómeros. [29] Los estudios basados ​​en la población han indicado una interacción entre la ingesta de antioxidantes y la longitud de los telómeros. En el Proyecto de Estudio del Cáncer de Mama de Long Island (LIBCSP), los autores encontraron un aumento moderado del riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con telómeros más cortos y una ingesta dietética menor de betacaroteno, vitamina C o E. [30] Estos resultados [31] sugieren que el riesgo de cáncer debido al acortamiento de los telómeros puede interactuar con otros mecanismos de daño del ADN, específicamente el estrés oxidativo.

Asociación con el envejecimiento

Aunque los telómeros se acortan durante la vida de un individuo, es la tasa de acortamiento de los telómeros, más que la longitud de los telómeros, lo que se asocia con la duración de vida de una especie. [32] Los telómeros críticamente cortos desencadenan una respuesta de daño del ADN y senescencia celular . [32] Los ratones tienen telómeros mucho más largos, pero una tasa de acortamiento de los telómeros muy acelerada y una duración de vida muy reducida en comparación con los humanos y los elefantes. [33]

El acortamiento de los telómeros está asociado con el envejecimiento, la mortalidad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en animales de experimentación. [8] [34] Aunque muchos factores pueden afectar la esperanza de vida humana, como el tabaquismo, la dieta y el ejercicio, a medida que las personas se acercan al límite superior de la esperanza de vida humana , los telómeros más largos pueden estar asociados con la esperanza de vida. [35]

Efecto potencial del estrés psicológico

Los metanálisis encontraron que el aumento del estrés psicológico percibido se asoció con una pequeña disminución en la longitud de los telómeros, pero que estas asociaciones se atenúan hasta llegar a una asociación no significativa cuando se tiene en cuenta el sesgo de publicación . La literatura sobre los telómeros como biomarcadores integradores de la exposición al estrés y la adversidad está dominada por estudios transversales y correlacionales, lo que hace que la interpretación causal sea problemática. [31] [36] Una revisión de 2020 sostuvo que la relación entre el estrés psicosocial y la longitud de los telómeros parece más fuerte para el estrés experimentado en el útero o en la vida temprana. [37]

Alargamiento

La célula promedio se divide entre 50 y 70 veces antes de morir. A medida que la célula se divide, los telómeros en el extremo del cromosoma se hacen más pequeños. El límite de Hayflick es el límite teórico del número de veces que una célula puede dividirse hasta que el telómero se vuelve tan corto que la división se inhibe y la célula entra en la senescencia.

El fenómeno de la división celular limitada fue observado por primera vez por Leonard Hayflick , y ahora se lo conoce como el límite de Hayflick . [38] [39] Posteriormente, un grupo de científicos organizado en Geron Corporation por el fundador de Geron, Michael D. West , realizó descubrimientos significativos que vincularon el acortamiento de los telómeros con el límite de Hayflick. [40] La clonación del componente catalítico de la telomerasa permitió realizar experimentos para probar si la expresión de la telomerasa en niveles suficientes para prevenir el acortamiento de los telómeros era capaz de inmortalizar células humanas. En una publicación de 1998 en Science se demostró que la telomerasa era capaz de extender la vida útil de las células, y ahora es bien reconocida como capaz de inmortalizar células somáticas humanas. [41]

Dos estudios sobre aves marinas longevas demuestran que el papel de los telómeros está lejos de ser comprendido. En 2003, los científicos observaron que los telómeros del paíño de Leach ( Oceanodroma leucorhoa ) parecen alargarse con la edad cronológica, el primer caso observado de tal comportamiento de los telómeros. [42]

Un estudio informó que la longitud de los telómeros de diferentes especies de mamíferos se correlaciona inversamente en lugar de directamente con la esperanza de vida, y concluyó que la contribución de la longitud de los telómeros a la esperanza de vida sigue siendo controvertida. [43] Hay poca evidencia de que, en los humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador significativo del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [44]

Secuencias

Los motivos de secuencias de telómeros verificados y predichos experimentalmente de más de 9000 especies se recopilan en la base de datos curada por la comunidad de investigación TeloBase. [45] Algunas de las secuencias de nucleótidos de telómeros verificadas experimentalmente también se enumeran en el sitio web de la base de datos de telomerasa (consulte la notación de ácidos nucleicos para las representaciones de letras).

Investigación sobre el riesgo de enfermedades

Las investigaciones preliminares indican que el riesgo de enfermedad en el envejecimiento puede estar asociado con el acortamiento de los telómeros, las células senescentes o SASP ( fenotipo secretor asociado a la senescencia ). [32]

Medición

En la actualidad, se emplean varias técnicas para evaluar la longitud media de los telómeros en las células eucariotas. Un método es el Southern blot de fragmentos de restricción terminal (TRF). [49] [50] Existe un analizador basado en la Web de la longitud de los telómeros (WALTER), un software que procesa las imágenes de los TRF. [51] Un ensayo de PCR en tiempo real para la longitud de los telómeros implica determinar la relación entre telómeros y genes de copia única (T/S), que se ha demostrado que es proporcional a la longitud media de los telómeros en una célula. [52]

También se han desarrollado herramientas para estimar la longitud de los telómeros a partir de experimentos de secuenciación del genoma completo (WGS). Entre ellas se encuentran TelSeq, [53] Telomerecat [54] y telomereHunter. [55] La estimación de la longitud a partir de WGS funciona típicamente diferenciando las lecturas de secuenciación de telómeros y luego infiriendo la longitud del telómero que produjo esa cantidad de lecturas. Se ha demostrado que estos métodos se correlacionan con métodos de estimación preexistentes, como PCR y TRF. Flow-FISH se utiliza para cuantificar la longitud de los telómeros en los glóbulos blancos humanos. En 2006, se publicó en Nature Protocols un método semiautomatizado para medir la longitud promedio de los telómeros con Flow FISH. [56]

Si bien varias empresas ofrecen servicios de medición de la longitud de los telómeros, se ha cuestionado la utilidad de estas mediciones para un uso clínico o personal generalizado. [57] [58] La ganadora del Premio Nobel Elizabeth Blackburn , quien fue cofundadora de una empresa, promovió la utilidad clínica de las medidas de la longitud de los telómeros. [59]

En la vida salvaje

Durante las últimas dos décadas, los estudios ecoevolutivos han investigado la relevancia de los rasgos de la historia de vida y las condiciones ambientales en los telómeros de la vida silvestre. La mayoría de estos estudios se han realizado en endotermos , es decir, aves y mamíferos. Han proporcionado evidencia de la herencia de la longitud de los telómeros; sin embargo, las estimaciones de heredabilidad varían mucho dentro y entre especies. [60] La edad y la longitud de los telómeros a menudo se correlacionan negativamente en los vertebrados, pero esta disminución es variable entre taxones y está vinculada al método utilizado para estimar la longitud de los telómeros. [61] Por el contrario, la información disponible no muestra diferencias sexuales en la longitud de los telómeros entre vertebrados. [62] La filogenia y los rasgos de la historia de vida, como el tamaño corporal o el ritmo de vida, también pueden afectar la dinámica de los telómeros. Por ejemplo, se ha descrito en especies de aves y mamíferos. [63] En 2019, un metanálisis confirmó que la exposición a factores estresantes (por ejemplo, infección por patógenos, competencia, esfuerzo reproductivo y alto nivel de actividad) estaba asociada con telómeros más cortos en diferentes taxones animales. [64]

Los estudios sobre ectotérmicos y otros organismos no mamíferos muestran que no existe un modelo universal único de erosión de los telómeros; más bien, hay una amplia variación en la dinámica relevante entre los metazoos , e incluso dentro de grupos taxonómicos más pequeños estos patrones parecen diversos. [65]

Véase también

Notas

  1. ^ Durante la replicación intervienen múltiples ADN polimerasas.

Referencias

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