El centrómero une un par de cromátidas hermanas durante la división celular. Esta región constreñida del cromosoma conecta las cromátidas hermanas, creando un brazo corto (p) y un brazo largo (q) en las cromátidas. Durante la mitosis , las fibras del huso se unen al centrómero a través del cinetocoro .
La función física del centrómero es actuar como sitio de ensamblaje de los cinetocoros , una estructura multiproteica altamente compleja que es responsable de los eventos reales de la segregación cromosómica , es decir, la unión de los microtúbulos y la señalización a la maquinaria del ciclo celular cuando todos los cromosomas han adoptado la forma correcta. accesorios al huso , de modo que sea seguro que la división celular se complete y que las células entren en anafase .
Existen, a grandes rasgos, dos tipos de centrómeros. Los "centrómeros puntuales" se unen a proteínas específicas que reconocen secuencias particulares de ADN con alta eficiencia. Cualquier fragmento de ADN con la secuencia de ADN del centrómero puntual normalmente formará un centrómero si está presente en la especie apropiada. Los centrómeros puntuales mejor caracterizados son los de la levadura en ciernes, Saccharomyces cerevisiae . "Centrómeros regionales" es el término acuñado para describir la mayoría de los centrómeros, que normalmente se forman en regiones de secuencia de ADN preferida, pero que también pueden formarse en otras secuencias de ADN. La señal para la formación de un centrómero regional parece ser epigenética . La mayoría de los organismos, desde la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe hasta los humanos, tienen centrómeros regionales.
En cuanto a la estructura del cromosoma mitótico, los centrómeros representan una región constreñida del cromosoma (a menudo denominada constricción primaria) donde dos cromátidas hermanas idénticas están más en contacto. Cuando las células entran en mitosis, las cromátidas hermanas (las dos copias de cada molécula de ADN cromosómico resultantes de la replicación del ADN en forma de cromatina) se unen a lo largo de su longitud mediante la acción del complejo de cohesina . Ahora se cree que este complejo se libera principalmente de los brazos de los cromosomas durante la profase, de modo que cuando los cromosomas se alinean en el plano medio del huso mitótico (también conocido como placa metafásica), el último lugar donde están unidos entre sí está en la cromatina dentro y alrededor del centrómero.
En los humanos, las posiciones de los centrómeros definen el cariotipo cromosómico , en el que cada cromosoma tiene dos brazos, p (el más corto de los dos) y q (el más largo). Según se informa, el brazo corto 'p' debe su nombre a la palabra francesa "petit", que significa "pequeño". [1] La posición del centrómero en relación con cualquier cromosoma lineal particular se utiliza para clasificar los cromosomas como metacéntricos, submetacéntricos, acrocéntricos, telocéntricos u holocéntricos. [2] [3]
Metacéntrico significa que el centrómero se coloca a medio camino entre los extremos del cromosoma, lo que hace que los brazos tengan aproximadamente la misma longitud. Cuando los centrómeros son metacéntricos, los cromosomas parecen tener "forma de x".
Submetacéntrico significa que el centrómero está ubicado debajo de la mitad, con un brazo cromosómico más corto que el otro, lo que a menudo da como resultado una forma de L.
El centrómero de un cromosoma acrocéntrico está situado de modo que uno de los brazos del cromosoma es mucho más corto que el otro. El "acro-" en acrocéntrico se refiere a la palabra griega que significa "pico". El genoma humano tiene seis cromosomas acrocéntricos, incluidos cinco cromosomas autosómicos ( 13 , 14 , 15 , 21 , 22 ) y el cromosoma Y.
Los brazos P acrocéntricos cortos contienen poco material genético y pueden translocarse sin daños significativos, como en una translocación robertsoniana equilibrada . Además de algunos genes codificadores de proteínas, los brazos p acrocéntricos humanos también contienen regiones organizadoras del nucleolo (NOR), a partir de las cuales se transcribe el ARN ribosómico . Sin embargo, una proporción de brazos p acrocéntricos en líneas celulares y tejidos de donantes humanos normales no contienen NOR detectables. [4] El genoma del caballo doméstico incluye un cromosoma metacéntrico que es homólogo a dos cromosomas acrocéntricos en el caballo de Przewalski conespecífico pero no domesticado . Esto puede reflejar la fijación de una translocación robertsoniana equilibrada en los caballos domésticos o, a la inversa, la fijación de la fisión de un cromosoma metacéntrico en dos cromosomas acrocéntricos en los caballos de Przewalski. Existe una situación similar entre los genomas humanos y de los grandes simios, con una reducción de dos cromosomas acrocéntricos en los grandes simios a un cromosoma metacéntrico en los humanos (ver aneuploidía y el cromosoma humano 2 ).
Muchas enfermedades resultantes de translocaciones desequilibradas afectan con mayor frecuencia a los cromosomas acrocéntricos que a otros cromosomas no acrocéntricos. Los cromosomas acrocéntricos generalmente se encuentran dentro y alrededor del nucléolo . Como resultado, estos cromosomas tienden a estar menos densamente empaquetados que los cromosomas de la periferia nuclear. Consistentemente, las regiones cromosómicas que están menos densamente empaquetadas también son más propensas a translocaciones cromosómicas en los cánceres.
Los cromosomas telocéntricos tienen un centrómero en un extremo del cromosoma y, por lo tanto, exhiben solo un brazo a nivel citológico (microscópico). No están presentes en los humanos pero pueden formarse a través de errores cromosómicos celulares. Los cromosomas telocéntricos se producen de forma natural en muchas especies, como el ratón doméstico , en el que todos los cromosomas excepto el Y son telocéntricos.
Los centrómeros de los cromosomas subtelocéntricos se encuentran entre la mitad y el final de los cromosomas, pero residen más cerca del final de los cromosomas.
Un cromosoma acéntrico es un fragmento de un cromosoma que carece de centrómero. Dado que los centrómeros son el punto de unión de las fibras del huso en la división celular, los fragmentos acéntricos no se distribuyen uniformemente entre las células hijas durante la división celular. Como resultado, una célula hija carecerá del fragmento acéntrico y podrían producirse consecuencias nocivas.
Los eventos de ruptura cromosómica también pueden generar cromosomas acéntricos o fragmentos acéntricos.
Un cromosoma dicéntrico es un cromosoma anormal con dos centrómeros, que pueden ser inestables durante las divisiones celulares. Puede formarse mediante translocación o fusión entre dos segmentos cromosómicos, cada uno con un centrómero. Algunos reordenamientos producen cromosomas dicéntricos y fragmentos acéntricos que no pueden unirse a los husos durante la mitosis. [5] La formación de cromosomas dicéntricos se ha atribuido a procesos genéticos, como la translocación robertsoniana [6] y la inversión paracéntrica. [7] Los cromosomas dicéntricos pueden tener una variedad de destinos, incluida la estabilidad mitótica. [8] En algunos casos, su estabilidad proviene de la inactivación de uno de los dos centrómeros para crear un cromosoma funcionalmente monocéntrico capaz de transmitirse normalmente a las células hijas durante la división celular. [9]
Por ejemplo, el cromosoma 2 humano , que se cree que es el resultado de una translocación robertsoniana en algún momento de la evolución entre los grandes simios y el Homo , tiene un segundo centrómero vestigial cerca de la mitad de su brazo largo. [10]
El cromosoma monocéntrico es un cromosoma que tiene un solo centrómero en un cromosoma y forma una constricción estrecha.
Los centrómeros monocéntricos son la estructura más común en el ADN altamente repetitivo en plantas y animales. [11]
A diferencia de los cromosomas monocéntricos, los cromosomas holocéntricos no tienen una constricción primaria distinta cuando se observan en la mitosis. En cambio, las fibras del huso se unen a lo largo de casi toda la longitud (del griego: holo-) del cromosoma. En los cromosomas holocéntricos, las proteínas centroméricas, como CENPA (CenH3), se distribuyen por todo el cromosoma. [12] El nematodo Caenorhabditis elegans , es un ejemplo bien conocido de un organismo con cromosomas holocéntricos, [13] pero este tipo de centrómero se puede encontrar en varias especies, plantas y animales, a través de eucariotas. Los holocentrómeros en realidad están compuestos por múltiples unidades centrómeros distribuidas que forman una estructura similar a una línea a lo largo de los cromosomas durante la mitosis. [14] Se implementan estrategias alternativas o no convencionales en la meiosis para lograr el apareamiento y la segregación de cromosomas homólogos necesarios para producir gametos o gametofitos viables para la reproducción sexual.
Existen diferentes tipos de holocentrómeros en diferentes especies, es decir, con o sin secuencias de ADN repetitivas centroméricas y con o sin CenH3 . El holocentricidad ha evolucionado al menos 13 veces de forma independiente en varias algas verdes, protozoos, invertebrados y diferentes familias de plantas. [15] A diferencia de las especies monocéntricas donde los fragmentos acéntricos generalmente se pierden durante la división celular, la rotura de los cromosomas holocéntricos crea fragmentos con sitios de unión de fibras del huso normales. [16] Debido a esto, los organismos con cromosomas holocéntricos pueden desarrollar más rápidamente una variación del cariotipo, capaz de curar cromosomas fragmentados mediante la posterior adición de tapas de telómeros en los sitios de rotura. [17]
Con base en las características micrográficas de tamaño, posición del centrómero y en ocasiones la presencia de un satélite cromosómico , los cromosomas humanos se clasifican en los siguientes grupos: [18]
Hay dos tipos de centrómeros. [19] En los centrómeros regionales, las secuencias de ADN contribuyen a la función, pero no la definen. Los centrómeros regionales contienen grandes cantidades de ADN y, a menudo, están empaquetados en heterocromatina . En la mayoría de los eucariotas , la secuencia de ADN del centrómero consta de grandes conjuntos de ADN repetitivo (por ejemplo, ADN satélite ) donde la secuencia dentro de los elementos repetidos individuales es similar pero no idéntica. En los humanos, la unidad de repetición centromérica primaria se llama satélite α (o alfoide), aunque en esta región se encuentran otros tipos de secuencias. [20] Se supone que los satélites centrómeros evolucionan mediante un proceso llamado expansión en capas. Evolucionan rápidamente entre especies y los análisis en ratones salvajes muestran que el número de copias satélite y la heterogeneidad se relacionan con los orígenes y las subespecies de la población. [21] Además, las secuencias satélite pueden verse afectadas por la endogamia. [21]
Los centrómeros puntuales son más pequeños y compactos. Las secuencias de ADN son necesarias y suficientes para especificar la identidad y función del centrómero en organismos con centrómeros puntuales. En las levaduras en ciernes, la región del centrómero es relativamente pequeña (alrededor de 125 pb de ADN) y contiene dos secuencias de ADN altamente conservadas que sirven como sitios de unión para proteínas cinetocoras esenciales . [20]
Dado que la secuencia del ADN centromérico no es el determinante clave de la identidad centromérica en los metazoos , se cree que la herencia epigenética desempeña un papel importante en la especificación del centrómero. [22] Los cromosomas hijos ensamblarán centrómeros en el mismo lugar que el cromosoma padre, independientemente de la secuencia. Se ha propuesto que la variante CENP-A de la histona H3 (Proteína A del centrómero) es la marca epigenética del centrómero. [23] Surge la pregunta de si todavía debe haber alguna forma original en la que se especifique el centrómero, incluso si posteriormente se propaga epigenéticamente. Si el centrómero se hereda epigenéticamente de una generación a otra, el problema se traslada al origen de los primeros metazoos.
Por otro lado, gracias a las comparaciones de los centrómeros de los cromosomas X, se han observado variaciones epigenéticas y estructurales en estas regiones. Además, un ensamblaje reciente del genoma humano ha detectado un posible mecanismo de cómo evolucionan las estructuras pericentroméricas y centroméricas, a través de un modelo de expansión en capas para secuencias αSat. Este modelo propone que diferentes repeticiones de secuencias de αSat emergen periódicamente y se expanden dentro de un vector activo, desplazando secuencias antiguas y convirtiéndose en el sitio de ensamblaje del cinetocoro. El αSat puede provenir del mismo o de diferentes vectores. A medida que este proceso se repite con el tiempo, las capas que flanquean el centrómero activo se encogen y se deterioran. Este proceso plantea dudas sobre la relación entre este proceso evolutivo dinámico y la posición del centrómero. [24]
El ADN centromérico normalmente se encuentra en un estado de heterocromatina , lo cual es esencial para el reclutamiento del complejo de cohesina que media la cohesión de las cromátidas hermanas después de la replicación del ADN, así como para coordinar la separación de las cromátidas hermanas durante la anafase. En esta cromatina, la histona H3 normal se reemplaza por una variante específica del centrómero, CENP-A en humanos. [25] Se cree que la presencia de CENP-A es importante para el ensamblaje del cinetocoro en el centrómero. Se ha demostrado que CENP-C se localiza casi exclusivamente en estas regiones de la cromatina asociada a CENP-A. En las células humanas, las histonas están más enriquecidas en H4K20me 3 y H3K9me3 [26] , que son modificaciones heterocromáticas conocidas. En Drosophila, las islas de retroelementos son componentes importantes de los centrómeros. [27]
En la levadura Schizosaccharomyces pombe (y probablemente en otros eucariotas), la formación de heterocromatina centromérica está relacionada con el ARNi . [28] En nematodos como Caenorhabditis elegans , algunas plantas y los órdenes de insectos Lepidoptera y Hemiptera, los cromosomas son "holocéntricos", lo que indica que no hay un sitio primario de unión de microtúbulos o una constricción primaria, y se ensambla un cinetocoro "difuso". a lo largo de toda la longitud del cromosoma.
En casos raros, se pueden formar neocentrómeros en nuevos sitios de un cromosoma como resultado de un reposicionamiento del centrómero. Este fenómeno es más conocido a partir de estudios clínicos en humanos y actualmente hay más de 90 neocentrómeros humanos conocidos identificados en 20 cromosomas diferentes. [29] [30] La formación de un neocentrómero debe ir acompañada de la inactivación del centrómero anterior, ya que los cromosomas con dos centrómeros funcionales ( cromosoma dicéntrico ) provocarán la rotura cromosómica durante la mitosis. En algunos casos inusuales, se ha observado que los neocentrómeros humanos se forman espontáneamente en cromosomas fragmentados. Algunas de estas nuevas posiciones eran originalmente eucromáticas y carecen por completo de ADN satélite alfa. Los neocentrómeros carecen de la estructura repetitiva que se observa en los centrómeros normales, lo que sugiere que la formación de centrómeros se controla principalmente de forma epigenética . [31] [32] Con el tiempo, un neocentrómero puede acumular elementos repetitivos y madurar hasta convertirse en lo que se conoce como un nuevo centrómero evolutivo. Hay varios ejemplos bien conocidos en los cromosomas de los primates donde la posición del centrómero es diferente a la del centrómero humano del mismo cromosoma y se cree que son nuevos centrómeros evolutivos. [31] Se ha sugerido que el reposicionamiento de los centrómeros y la formación de nuevos centrómeros evolutivos son un mecanismo de especiación . [33]
Las proteínas centrómero también son el objetivo autoantigénico de algunos anticuerpos antinucleares , como los anticuerpos anticentrómero .
Se sabe que la mala regulación del centrómero contribuye a la mala segregación de los cromosomas, lo que está fuertemente relacionado con el cáncer y el aborto espontáneo. En particular, la sobreexpresión de muchos genes centrómeros se ha relacionado con fenotipos malignos del cáncer. La sobreexpresión de estos genes centrómeros puede aumentar la inestabilidad genómica en los cánceres. La inestabilidad genómica elevada, por un lado, se relaciona con fenotipos malignos; por otro lado, hace que las células tumorales sean más vulnerables a terapias adyuvantes específicas, como determinadas quimioterapias y radioterapia. [34] Recientemente se demostró la inestabilidad del ADN repetitivo del centrómero en el cáncer y el envejecimiento. [35]
Cuando se producen roturas del ADN en los centrómeros en la fase G1 del ciclo celular , las células pueden reclutar la maquinaria de reparación recombinante homóloga en el sitio dañado, incluso en ausencia de una cromátida hermana . [36] Parece que la reparación recombinante homóloga puede ocurrir en las roturas centroméricas a lo largo del ciclo celular para prevenir la activación de vías mutagénicas inexactas de reparación del ADN y preservar la integridad centromérica. [36]
La palabra centrómero ( / ˈ s ɛ n t r ə ˌ m ɪər / [37] [38] ) utiliza formas combinadas de centro- y -mere , produciendo "parte central", que describe la ubicación del centrómero en el centro del cromosoma.
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