Después de trabajar como investigador postdoctoral en el Instituto Salk de los Estados Unidos, retornó a Cambridge para trabajar junto a Sydney Brenner en el laboratorio de biología molecular.
Tuvo un papel central en la investigación acerca del gusano Caenorhabditis elegans, así como el desciframiento del genoma humano.
Sulston fue nombrado director de un nuevo centro investigador, el Wellcome Trust Sanger Institute, dedicado a la investigación del genoma.
[cita requerida] En 2001 fue galardonado con el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica, junto con Jean Weissenbach, Craig Venter, Francis Collins y Hamilton Smith, por «sus estudios sobre el desciframiento del genoma humano, libremente y sin restricciones, en beneficio de toda la humanidad».
[2] En 2002 fue galardonado, junto con Sydney Brenner y H. Robert Horvitz, con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus investigaciones sobre el fenómeno de la apoptosis con el nematodo Caenorhabditis elegans.