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Receptor sigma-1

El receptor sigma-1 ( σ 1 R ), uno de los dos subtipos de receptores sigma , es una proteína chaperona en el retículo endoplásmico (RE) que modula la señalización del calcio a través del receptor IP3 . [5] En humanos, el receptor σ 1 está codificado por el gen SIGMAR1 . [6] [7]

El receptor σ 1 es una proteína transmembrana expresada en muchos tipos de tejidos diferentes. Está particularmente concentrado en ciertas regiones del sistema nervioso central. [8] Se ha implicado en varios fenómenos, incluida la función cardiovascular, la esquizofrenia , la depresión clínica , los efectos del abuso de cocaína , el trastorno bipolar y el cáncer. [9] [10] Se sabe mucho sobre la afinidad de unión de cientos de compuestos sintéticos al receptor σ 1 .

Aún no se ha identificado de manera concluyente un ligando endógeno para el receptor σ 1 , pero se ha descubierto que las trazas de aminas triptaminanérgicas y los esteroides neuroactivos activan el receptor. [11] Especialmente la progesterona , pero también la testosterona , el sulfato de pregnenolona , ​​la N,N-dimetiltriptamina (DMT) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) se unen al receptor σ 1 . [12]

Características

El receptor σ 1 se define por su perfil farmacológico único. En 1976, Martin informó que los efectos de la N-alilnormetazocina (SKF-10,047) no podían deberse a la actividad en los receptores μ y κ (llamados así por la primera letra de sus ligandos selectivos morfina y ketazocina , respectivamente) y a un nuevo tipo de opioide. se propuso el receptor ; σ (de la primera letra de SKF-10,047). [13] La clasificación de opioides finalmente se abandonó, sin embargo, debido a que no poseía la estructura canónica del receptor acoplado a proteína G de opioides y más tarde se hizo referencia al receptor simplemente como receptor σ 1 . Se descubrió que tenía afinidad por los estereoisómeros (+) de varios benzomorfanos ( p. ej. , (+)- pentazocina y (+)- ciclazocina ), así como por varias sustancias químicas psicoactivas estructural y farmacológicamente distintas, como el haloperidol y la cocaína , y sustancias neuroactivas. esteroides como la progesterona . [14] Los estudios farmacológicos con agonistas σ 1 a menudo siguen una curva dosis-respuesta en forma de campana. [15] Por lo tanto, se debe tener cuidado al diseñar experimentos y elegir dosis de ligandos.

Estructura

El receptor σ 1 de los mamíferos es una proteína integral de membrana con 223 aminoácidos . [16] No muestra homología con otras proteínas de mamíferos, pero sorprendentemente comparte un 30% de identidad de secuencia y un 69% de similitud con el gen ERG2 producto de la levadura, que es una esterol isomerasa C8-C7 en la vía biosintética del ergosterol . El análisis de hidropatía del receptor σ 1 indica tres regiones hidrofóbicas. [17] En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor σ 1. [18]

Funciones

Al receptor σ 1 se le han atribuido diversas funciones fisiológicas específicas . Los principales son la modulación de la liberación de Ca 2+ , la modulación de la contractilidad de los miocitos cardíacos y la inhibición de los canales de K + regulados por voltaje . [19] Las razones de estos efectos no se comprenden bien, a pesar de que los receptores σ 1 se han relacionado circunstancialmente con una amplia variedad de vías de transducción de señales. Se han sugerido vínculos entre los receptores σ 1 y las proteínas G, como los antagonistas del receptor σ 1 que muestran una unión de alta afinidad sensible a GTP; [20] Sin embargo, también existe cierta evidencia en contra de la hipótesis acoplada a la proteína G. [21] Se ha demostrado que el receptor σ 1 aparece en un complejo con canales de K + dependientes de voltaje (K v 1.4 y K v 1.5), lo que lleva a la idea de que los receptores σ 1 son subunidades auxiliares. [22] Los receptores σ 1 aparentemente co-localizan con los receptores IP 3 en el retículo endoplásmico [23] donde pueden estar involucrados en la prevención del estrés del retículo endoplásmico en enfermedades neurodegenerativas. [24] Además, se ha demostrado que los receptores σ 1 aparecen en dominios enriquecidos con galactoceramida en el retículo endoplásmico de los oligodendrocitos maduros . [25] El amplio alcance y efecto de la unión del ligando en los receptores σ 1 ha llevado a algunos a creer que los receptores σ 1 son amplificadores de transducción de señales intracelulares. [14]

Recientemente, σ 1 R ha sido implicado en la formación y maduración de autofagosomas [26] . [27] La ​​autofagia es un amplio control de calidad homeostático, metabólico, citoplasmático y un proceso metabólico que afecta muchas funciones en la célula. [28] σ 1 R es el objetivo de la proteína nsp6 del SARS-CoV-2 [29] [26] para inhibir la formación de autofagosomas [26] como un proceso que compite con el coronavirus por las endomembranas celulares que el virus necesita para su propia replicación. Esto, junto con los efectos beneficiosos observados del agonista del receptor sigma-1 y la fluvoxamina ISRS en pacientes con infección por SARS-COV-2 [30] ha llevado a la hipótesis de que el receptor sigma-1 podría ser un objetivo para el tratamiento del SARS-COV. -2. [31]

Ha habido mucho interés en el receptor sigma-1 y su papel en las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer . Durante el envejecimiento saludable, la densidad de los receptores sigma-1 ha aumentado. Sin embargo, en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , parece haber una reducción en la expresión del receptor sigma-1. Se ha sugerido que apuntar al receptor sigma-1 junto con otros receptores podría aumentar la supervivencia y la función de las neuronas en las enfermedades neurodegenerativas. [15] La activación de la autofagia también se ha sugerido como un mecanismo posterior vinculado a la activación del receptor sigma-1. [32]

Ratones knockout

En 2003 se crearon ratones knockout para el receptor σ1 para estudiar los efectos del DMT endógeno . Curiosamente, los ratones no demostraron ningún fenotipo manifiesto. [33] Sin embargo, como se esperaba, carecieron de respuesta locomotora al ligando σ (+)-SKF-10,047 y mostraron una respuesta reducida al dolor inducido por formalina. La especulación se ha centrado en la capacidad de otros receptores de la familia σ ( p. ej. , σ 2 , con propiedades de unión similares) para compensar la falta del receptor σ 1 . [33]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen SIGMAR1 se han asociado con atrofia muscular espinal distal tipo 2 . [34]

Ligandos

Los siguientes ligandos tienen alta afinidad por el receptor σ 1 y poseen una alta selectividad de unión sobre el subtipo σ 2 : [35]

Agonistas:

Antagonistas:

Moduladores alostéricos positivos (PAM):

Sin categoría:

Existen agentes que tienen una alta afinidad por σ 1 pero carecen de selectividad de subtipo o tienen una alta afinidad en otros sitios de unión, por lo que son más o menos sucios /multifuncionales, como el haloperidol . Además, existe una amplia gama de agentes con una participación al menos moderada de σ 1 en su perfil de unión. [46] [47] [48]

Ver también

Referencias

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