stringtranslate.com

Toxina Shiga

Diagrama de cintas de la toxina Shiga (Stx) de S. dysenteriae . De PDB : 1R4Q .

Las toxinas Shiga son una familia de toxinas relacionadas con dos grupos principales, Stx1 y Stx2, expresados ​​por genes considerados parte del genoma de los profagos lambdoides . [1] Las toxinas reciben su nombre de Kiyoshi Shiga , quien describió por primera vez el origen bacteriano de la disentería causada por Shigella dysenteriae . [2] La toxina similar a Shiga ( SLT ) es un término histórico para toxinas similares o idénticas producidas por Escherichia coli . [3] Las fuentes más comunes de toxina Shiga son la bacteria S. dysenteriae y algunos serotipos de Escherichia coli (shigatoxigénicos o STEC), que incluyen los serotipos O157:H7 y O104:H4 . [4] [5]

Nomenclatura

Los microbiólogos utilizan muchos términos para describir la toxina Shiga y diferenciar más de una forma única. Muchos de estos términos se utilizan indistintamente .

  1. Las toxinas Shiga de tipo 1 y tipo 2 (Stx-1 y 2) son toxinas Shiga producidas por algunas cepas de E. coli . La Stx-1 es idéntica a la Stx de Shigella spp. o difiere en un solo aminoácido. [6] La Stx-2 comparte un 55% de homología de aminoácidos con la Stx-1. [7]
  2. Citotoxinas, una denominación arcaica para Stx, se utiliza en un sentido amplio .
  3. Verocitotoxinas/verotoxinas –un término poco utilizado para Stx– se debe a la hipersensibilidad de las células Vero a Stx. [8] [9] [10]
  4. El término toxinas similares a Shiga es otro término anticuado que surgió antes de que se comprendiera que las toxinas Shiga y similares a Shiga eran idénticas. [11]

Historia

La toxina recibe su nombre de Kiyoshi Shiga , quien descubrió S. dysenteriae en 1897. [2] En 1977, investigadores de Ottawa , Ontario, descubrieron la toxina Shiga normalmente producida por Shigella dysenteriae en una línea de E. coli . [12] La versión de E. coli de la toxina se denominó "verotoxina" debido a su capacidad para matar células Vero ( células renales de mono verde africano ) en cultivo. Poco después, la verotoxina se denominó toxina similar a Shiga debido a sus similitudes con la toxina Shiga.

Algunos investigadores han sugerido que el gen que codifica la toxina similar a Shiga proviene de un bacteriófago lambdoide convertidor de toxinas , como H-19B o 933W, insertado en el cromosoma de la bacteria mediante transducción . [13] Los estudios filogenéticos de la diversidad de E. coli sugieren que puede haber sido relativamente fácil para la toxina Shiga transducirse en ciertas cepas de E. coli , porque Shigella es en sí misma un subgénero de Escherichia ; de hecho, algunas cepas tradicionalmente consideradas E. coli (incluidas las que producen esta toxina) pertenecen de hecho a este linaje. Al ser parientes más cercanos de Shigella dysenteriae que de la típica E. coli , no es en absoluto inusual que estas cepas produzcan toxinas similares a la de S. dysenteriae . A medida que avanza la microbiología, la variación histórica en la nomenclatura (que surgió debido al avance gradual de la ciencia en múltiples lugares) está dando paso cada vez más al reconocimiento de todas estas moléculas como "versiones de la misma toxina" en lugar de "toxinas diferentes". [14] : 2–3 

Transmisión

La toxina requiere receptores altamente específicos en la superficie de las células para adherirse y entrar en la célula ; especies como el ganado , los cerdos y los ciervos que no tienen estos receptores pueden albergar bacterias toxigénicas sin ningún efecto nocivo, desprendiéndolas en sus heces , desde donde pueden transmitirse a los humanos. [15]

Importancia clínica

Los síntomas de la ingestión de toxina Shiga incluyen dolor abdominal y diarrea acuosa. Los casos graves que ponen en peligro la vida se caracterizan por colitis hemorrágica (HC). [16]

La toxina está asociada con el síndrome hemolítico-urémico . Por el contrario, las especies de Shigella también pueden producir enterotoxinas de Shigella, que son la causa de la disentería .

La toxina es eficaz contra los vasos sanguíneos pequeños, como los que se encuentran en el tracto digestivo , los riñones y los pulmones , pero no contra los vasos grandes, como las arterias o las venas principales . Un objetivo específico de la toxina parece ser el endotelio vascular del glomérulo . Esta es la estructura de filtrado que es clave para el funcionamiento del riñón. La destrucción de estas estructuras conduce a la insuficiencia renal y al desarrollo del síndrome hemolítico urémico, a menudo mortal y con frecuencia debilitante. La intoxicación alimentaria con toxina Shiga a menudo también tiene efectos sobre los pulmones y el sistema nervioso .

Estructura y mecanismo

SLT2 de Escherichia coli O157:H7 . La subunidad A se muestra arriba (viridiana), con la subunidad B pentámera debajo (multicolor). Del PDB : 1R4P .

Mecanismo

Las subunidades B de la toxina se unen a un componente de la membrana celular conocido como glicolípido globotriaosilceramida (Gb3). La unión de la subunidad B a Gb3 provoca la inducción de invaginaciones estrechas en la membrana tubular, lo que impulsa la formación de túbulos de membrana hacia el interior para la absorción del complejo toxina-receptor [17] en la célula. Estos túbulos son esenciales para la absorción en la célula huésped. [18] La toxina Shiga (una toxina que no forma poros) se transfiere al citosol a través de la red de Golgi y el retículo endoplasmático (RE). Desde el Golgi, la toxina se transporta al RE. Luego se procesa a través de la escisión por una proteasa similar a la furina para separar la subunidad A1. Se informa que algunos complejos toxina-receptor evitan estos pasos y se transportan al núcleo en lugar del citosol, con efectos desconocidos. [17]

Las toxinas Shiga actúan para inhibir la síntesis de proteínas dentro de las células objetivo mediante un mecanismo similar al de la infame toxina vegetal ricina . [19] [20] Después de entrar en una célula a través de un macropinosoma , [21] la carga útil (subunidad A) escinde una nucleobase de adenina específica del ARN 28S de la subunidad 60S del ribosoma , deteniendo así la síntesis de proteínas. [22] Como actúan principalmente sobre el revestimiento de los vasos sanguíneos , el endotelio vascular, finalmente se produce una degradación del revestimiento y una hemorragia. [ aclaración necesaria ] La primera respuesta es comúnmente una diarrea sanguinolenta. Esto se debe a que la toxina Shiga generalmente se ingiere con alimentos o agua contaminados .

La toxina bacteriana Shiga puede utilizarse en la terapia dirigida del cáncer gástrico, ya que esta entidad tumoral expresa el receptor de la toxina Shiga. Para ello, se conjuga un fármaco quimioterapéutico inespecífico con la subunidad B para que sea específico. De esta manera, durante la terapia se destruyen únicamente las células tumorales, pero no las células sanas. [23]

Estructura

La toxina tiene dos subunidades, denominadas A ( peso molecular 32 000 Da) y B (peso molecular 7700 Da), y es una de las toxinas AB 5. La subunidad B es un pentámero que se une a glicolípidos específicos en la célula huésped, específicamente globotriaosilceramida (Gb3). [24] [25] Después de esto, la subunidad A se internaliza y se divide en dos partes. El componente A1 luego se une al ribosoma, interrumpiendo la síntesis de proteínas. Se ha descubierto que Stx-2 es aproximadamente 400 veces más tóxico (cuantificado por LD 50 en ratones) que Stx-1.

Por razones desconocidas, la Gb3 está presente en mayores cantidades en los tejidos epiteliales renales, a lo que se puede atribuir la toxicidad renal de la toxina Shiga. La Gb3 también se encuentra en las neuronas y el endotelio del sistema nervioso central, lo que puede provocar neurotoxicidad . [26] También se sabe que la Stx-2 aumenta la expresión de su receptor GB3 y causa disfunciones neuronales. [27]

Véase también

Referencias

  1. ^ Friedman D; Court D (2001). "Bacteriófago lambda: vivo y bien y todavía haciendo lo suyo". Current Opinion in Microbiology . 4 (2): 201–7. doi :10.1016/S1369-5274(00)00189-2. PMID  11282477.
  2. ^ ab Trofa, Andrew F.; Ueno-Olsen, Hannah; Oiwa, Ruiko; Yoshikawa, Masanosuke (1 de noviembre de 1999). "Dr. Kiyoshi Shiga: descubridor del bacilo de la disentería". Enfermedades Infecciosas Clínicas . 29 (5): 1303-1306. doi : 10.1086/313437 . ISSN  1058-4838. PMID  10524979.
  3. ^ Zhu Q; Li L; Guo Z; Yang R (junio de 2002). "Identificación de la toxina similar a Shiga de Escherichia coli aislada de niños con diarrea mediante reacción en cadena de la polimerasa". Chin. Med. J . 115 (6): 815–8. PMID  12123543.
  4. ^ Beutin L (2006). "Escherichia coli enterohemorrágica emergente, causas y efectos del surgimiento de un patógeno humano". Journal of Veterinary Medicine, Serie B . 53 (7): 299–305. doi :10.1111/j.1439-0450.2006.00968.x. PMID  16930272.
  5. ^ Spears KJ, Roe AJ, Gally DL (2006). "Una comparación de la patogénesis enteropatógena y enterohemorrágica de Escherichia coli". FEMS Microbiology Letters . 255 (2): 187–202. doi : 10.1111/j.1574-6968.2006.00119.x . PMID  16448495.
  6. ^ Kaper JB, O'Brien AD (2014). Sperandio V, Hovde CJ (eds.). "Descripción general y perspectivas históricas". Microbiology Spectrum . 2 (6). doi :10.1128/microbiolspec.EHEC-0028-2014. PMC 4290666 . PMID  25590020. 
  7. ^ Kaper, James B.; Nataro, James P.; Mobley, Harry LT (febrero de 2004). "Escherichia coli patógena". Nature Reviews Microbiology . 2 (2): 123–140. doi :10.1038/nrmicro818. PMID  15040260.
  8. ^ Beutin L; Geier D; Steinrück H; Zimmermann S; Scheutz F (septiembre de 1993). "Prevalencia y algunas propiedades de Escherichia coli productora de verotoxina (toxina similar a Shiga) en siete especies diferentes de animales domésticos sanos". Journal of Clinical Microbiology . 31 (9): 2483–8. doi :10.1128/JCM.31.9.2483-2488.1993. PMC 265781 . PMID  8408571. 
  9. ^ Bitzan M; Richardson S; Huang C; Boyd B; Petric M; Karmali MA (agosto de 1994). "Evidencia de que las verotoxinas (toxinas similares a Shiga) de Escherichia coli se unen a los antígenos del grupo sanguíneo P de los eritrocitos humanos in vitro". Infección e inmunidad . 62 (8): 3337–47. doi :10.1128/IAI.62.8.3337-3347.1994. PMC 302964 . PMID  8039905. 
  10. ^ Giraldi R; Guth BE; Trabulsi LR (junio de 1990). "Producción de toxina similar a Shiga entre cepas de Escherichia coli y otras bacterias aisladas de la diarrea en São Paulo, Brasil". Journal of Clinical Microbiology . 28 (6): 1460–2. doi :10.1128/JCM.28.6.1460-1462.1990. PMC 267957 . PMID  2199511. 
  11. ^ Scheutz F, Teel LD, Beutin L, Piérard D, Buvens G, Karch H, Mellmann A, Caprioli A, Tozzoli R, Morabito S, Strockbine NA, Melton-Celsa AR, Sanchez M, Persson S, O'Brien AD (septiembre de 2012). "Evaluación multicéntrica de un protocolo basado en secuencias para la subtipificación de toxinas Shiga y la estandarización de la nomenclatura Stx". Revista de microbiología clínica . 50 (9): 2951–63. doi :10.1128/JCM.00860-12. PMC 3421821 . PMID  22760050. 
  12. ^ Konowalchuk J, Speirs JI, Stavric S (diciembre de 1977). "Respuesta de Vero a una citotoxina de Escherichia coli". Infección e inmunidad . 18 (3): 775–9. doi :10.1128/IAI.18.3.775-779.1977. PMC 421302 . PMID  338490. 
  13. ^ Mizutani S, Nakazono N, Sugino Y (abril de 1999). "Los llamados genes de verotoxina cromosómica son en realidad transportados por profagos defectuosos". DNA Research . 6 (2): 141–3. doi : 10.1093/dnares/6.2.141 . PMID  10382973.
  14. ^ Silva CJ, Brandon DL, Skinner CB, He X, et al. (2017), "Capítulo 3: Estructura de las toxinas Shiga y otras toxinas AB5", Toxinas Shiga: una revisión de la estructura, el mecanismo y la detección , Springer, ISBN 978-3319505800.
  15. ^ Asakura, H.; Makino, SI.; Kobori, H.; Watarai, M.; Shirahata, T.; Ikeda, T.; Takeshi, K. (abril de 2001). "Diversidad filogenética y similitud de los sitios activos de la toxina Shiga (Stx) en cepas de Escherichia coli productoras de toxina Shiga (STEC) de humanos y animales". Epidemiología e infección . 127 (1): 27–36. doi :10.1017/s0950268801005635. PMC 2869726 . PMID  11561972. 
  16. ^ Beutin, Lothar; Miko, Angelika; Krause, Gladys; Pries, Karin; Haby, Sabine; Steege, Katja; Albrecht, Nadine (agosto de 2007). "Identificación de cepas patógenas para el ser humano de Escherichia coli productora de toxina Shiga a partir de alimentos mediante una combinación de serotipificación y tipificación molecular de genes de toxina Shiga". Microbiología aplicada y ambiental . 73 (15): 4769–4775. Bibcode :2007ApEnM..73.4769B. doi :10.1128/AEM.00873-07. PMC 1951031 . PMID  17557838. 
  17. ^ ab Obrig TG (2010). "Mecanismos de acción de la toxina Shiga de Escherichia coli en la enfermedad renal". Toxins . 2 (12): 2769–2794. doi : 10.3390/toxins2122769 . PMC 3032420 . PMID  21297888. 
  18. ^ Römer W, Berland L, Chambon V, Gaus K, Windschiegl B, Tenza D, Aly MR, Fraisier V, Florent JC, Perrais D, Lamaze C, Raposo G, Steinem C, Sens P, Bassereau P, Johannes L (noviembre de 2007). "La toxina Shiga induce invaginaciones en la membrana tubular para su absorción en las células". Nature . 450 (7170): 670–5. Bibcode :2007Natur.450..670R. doi :10.1038/nature05996. PMID  18046403. S2CID  4410673.
  19. ^ Sandvig K, van Deurs B (noviembre de 2000). "Entrada de ricina y toxina Shiga en las células: mecanismos moleculares y perspectivas médicas". The EMBO Journal . 19 (22): 5943–50. doi :10.1093/emboj/19.22.5943. PMC 305844 . PMID  11080141. 
  20. ^ Mercatelli D, Bortolotti M, Giorgi FM (agosto de 2020). "Inferencia de red transcripcional y análisis del regulador maestro de la respuesta a proteínas inactivadoras de ribosomas en células leucémicas". Toxicología . 441 : 152531. Bibcode :2020Toxgy.44152531M. doi :10.1016/j.tox.2020.152531. PMID  32593706. S2CID  220255474.
  21. ^ Lukyanenko V, Malyukova I, Hubbard A, Delannoy M, Boedeker E, Zhu C, Cebotaru L, Kovbasnjuk O (noviembre de 2011). "La infección por Escherichia coli enterohemorrágica estimula la macropinocitosis y la transcitosis de la toxina Shiga 1 en las células epiteliales intestinales". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 301 (5): C1140-9. doi :10.1152/ajpcell.00036.2011. PMC 3213915. PMID  21832249 . 
  22. ^ Donohue-Rolfe A, Acheson DW, Keusch GT (2010). "Toxina Shiga: purificación, estructura y función". Reseñas de enfermedades infecciosas . 13 Suppl 4 (7): S293-7. doi :10.1016/j.toxicon.2009.11.021. PMID  2047652.
  23. ^ Los adenocarcinomas gástricos expresan el glicoesfingolípido Gb3/CD77: Dirigido a las células de cáncer gástrico con la subunidad B de la toxina Shiga
  24. ^ Stein PE, Boodhoo A, Tyrrell GJ, Brunton JL, Read RJ (febrero de 1992). "Estructura cristalina del oligómero B de unión celular de la verotoxina-1 de E. coli". Nature . 355 (6362): 748–50. Bibcode :1992Natur.355..748S. doi :10.1038/355748a0. PMID  1741063. S2CID  4274763.
  25. ^ Kaper JB, Nataro JP, Mobley HL (febrero de 2004). "Escherichia coli patógena". Nature Reviews. Microbiología . 2 (2): 123–40. doi :10.1038/nrmicro818. PMID  15040260. S2CID  3343088.
  26. ^ Obata F, Tohyama K, Bonev AD, Kolling GL, Keepers TR, Gross LK, Nelson MT, Sato S, Obrig TG (noviembre de 2008). "La toxina Shiga 2 afecta al sistema nervioso central a través del receptor globotriaosilceramida localizado en las neuronas". The Journal of Infectious Diseases . 198 (9): 1398–406. doi :10.1086/591911. PMC 2684825 . PMID  18754742. 
  27. ^ Tironi-Farinati C, Loidl CF, Boccoli J, Parma Y, Fernandez-Miyakawa ME, Goldstein J (mayo de 2010). "La toxina Shiga 2 intracerebroventricular aumenta la expresión de su receptor globotriaosilceramida y causa anomalías dendríticas". Journal of Neuroimmunology . 222 (1–2): 48–61. doi :10.1016/j.jneuroim.2010.03.001. hdl : 11336/16303 . PMID  20347160. S2CID  11910897.

Enlaces externos