La aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) , también llamada acidemia malónica y metilmalónica combinada , es una enfermedad metabólica hereditaria caracterizada por niveles elevados de ácido malónico y ácido metilmalónico . [1] Sin embargo, los niveles de ácido metilmalónico superan a los de ácido malónico. [2] La CMAMMA no es solo una aciduria orgánica , sino también un defecto de la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII). [3] Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que la CMAMMA podría ser una de las formas más comunes de acidemia metilmalónica y posiblemente uno de los errores innatos del metabolismo más comunes . [4] Debido a que se diagnostica con poca frecuencia, la mayoría de las veces pasa desapercibida. [4] [5]
Los fenotipos clínicos de CMAMMA son muy heterogéneos y varían desde asintomáticos, con síntomas leves hasta graves. [6] [7] La fisiopatología subyacente aún no se comprende. [3] Los siguientes síntomas se informan en la literatura:
Cuando los primeros síntomas aparecen en la infancia, es más probable que se trate de trastornos metabólicos intermedios, mientras que en los adultos suelen ser síntomas neurológicos. [4] [7]
La CMAMMA es un trastorno metabólico autosómico recesivo congénito que provoca una deficiencia de la enzima mitocondrial miembro 3 de la familia de la acil-CoA sintetasa (ACSF3). El gen ACSF3 se encuentra en el cromosoma 16, locus q24.3, consta de 11 exones y codifica una proteína de 576 aminoácidos. [7] [6] La CMAMMA puede ser causada por variantes de mutación homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen ACSF3 . [6] Según la frecuencia de alelos menores (MAF), se puede predecir una prevalencia de ~ 1: 30 000 para la CMAMMA. [4]
ACSF3 codifica una acil-CoA sintetasa, que se localiza en las mitocondrias y tiene una alta especificidad para el ácido malónico y el ácido metilmalónico. [9] Es responsable como malonil-CoA sintetasa de la conversión de ácido malónico en malonil-CoA y como metilmalonil-CoA sintetasa de la conversión de ácido metilmalónico en metilmalonil-CoA . [10]
La ACSF3, en su función como malonil-CoA sintetasa, cataliza la conversión de ácido malónico a malonil-CoA , que es el primer paso de la vía de síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII). [9] [3] La mtFASII -que no debe confundirse con la más conocida síntesis de ácidos grasos (FASI) en el citoplasma- desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo energético y en los procesos de señalización mediados por lípidos . [11] [3]
La deficiencia de ACSF3 en CMAMMA conduce a una acumulación de ácido malónico y una deficiencia mitocondrial de malonil-CoA. [12] Mientras que el ácido malónico inhibe competitivamente el complejo II y tiene un efecto citotóxico , la deficiencia del sustrato malonil-CoA a su vez conduce a una malonilación reducida de las proteínas mitocondriales, lo que afecta la actividad de las enzimas metabólicas y altera el metabolismo celular. [12] Sin embargo, la demanda de malonil-CoA todavía puede satisfacerse en parte a través de la enzima mtACC1, una isoforma mitocondrial de la acetil-CoA carboxilasa 1 (ACC1), lo que explica el amplio fenotipo clínico de CMAMMA. [13] Las deficiencias de los intermediarios pueden continuar hasta el principal producto mtFASII, octanoil-ACP , que se requiere como sustrato de partida para la biosíntesis del ácido lipoico , para el ensamblaje de los complejos de fosforilación oxidativa y como sustrato endógeno para la β-oxidación . [3] Los complejos multienzimáticos mitocondriales importantes , como los del metabolismo energético, el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDHC), el complejo de α-cetoglutarato deshidrogenasa (α-KGDHC) y del metabolismo de aminoácidos , el complejo de alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKDHC), el complejo de oxoadipato deshidrogenasa (OADHC) y el sistema de escisión de glicina (GCS), dependen del ácido lipoico como cofactor covalente para su funcionalidad. [14] [15] Como consecuencia, la lipoilación reducida del complejo piruvato deshidrogenasa y del complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa conduce a un flujo glucolítico reducido, medido en glucólisis y capacidad glucolítica. [3] Para compensar probablemente la demanda energética de la célula, se podría detectar una regulación positiva de la β-oxidación de ácidos grasos y una concentración reducida de aminoácidos que alimentan anapleróticamente el ciclo del ácido cítrico , como aspartato , glutamina , isoleucina , treonina y leucina . [3] En resumen, la respiración mitocondrial reducida y el flujo glucolítico resultan en una flexibilidad mitocondrial deteriorada con una gran dependencia de la β-oxidación de ácidos grasos y un mayor consumo de aminoácidos anapleróticos. [3] [13]
Sin embargo, a pesar de su alta demanda energética, las células neuronales no son capaces de utilizar los ácidos grasos de manera eficiente para la producción de energía, con la excepción de las células gliales y las neuronas especializadas en el hipotálamo . [13] Sin embargo, existe una estrecha interacción metabólica entre las células gliales en forma de astrocitos y las neuronas para mantener la funcionalidad celular. [13] Por lo tanto, se especula que CMAMMA también conduce a una regulación positiva de la β-oxidación en las células cerebrales , lo que resulta en un mayor riesgo de hipoxia y estrés oxidativo , lo que puede contribuir a los síntomas neurológicos a largo plazo. [13]
Además, también hay cambios masivos en los lípidos del complejo celular, como el aumento de los niveles de lípidos bioactivos como las esfingomielinas y las cardiolipinas , así como los triacilglicéridos , que además se acompañan de una longitud de cadena de ácidos grasos alterada y la presencia de especies de cadena impar. [3] Por el contrario, las fosfatidilcolinas , los fosfatidilglicerol y las ceramidas se reducen, estas últimas proporcionalmente al aumento de las esfingomielinas. [3] Además, hay una incorporación significativamente menor de malonato en los lípidos, lo que indica que el ACSF3 es necesario para el metabolismo del malonato. [12]
La ACSF3, en su función como metilmalonil-CoA sintetasa, cataliza la conversión del ácido metilmalónico en metilmalonil-CoA para que pueda degradarse a través del ciclo del ácido cítrico.
La deficiencia de ACSF3 en CMAMMA conduce, por tanto, a una degradación reducida y, en consecuencia, a una mayor acumulación de ácido metilmalónico en los líquidos y tejidos corporales, lo que también se conoce como aciduria metilmalónica . El metilmalonil-CoA se forma a partir de los aminoácidos esenciales valina , treonina, metionina e isoleucina, de ácidos grasos de cadena impar , de ácido propiónico y de la cadena lateral del colesterol y puede convertirse en ácido metilmalónico por la hidrolasa de D-metilmalonil-CoA incluso antes de que alcance el ciclo del ácido cítrico a través del lado succinil-CoA .
La fermentación bacteriana en el intestino es una fuente cuantitativamente significativa de ácido propiónico, que es un precursor del ácido metilmalónico. [16] [17] Además de esto, el ácido propiónico también se absorbe a través de la dieta, ya que está presente de forma natural en ciertos alimentos o se añade como conservante por la industria alimentaria, especialmente en productos horneados [18] y productos lácteos. [19]
Además, el ácido metilmalónico se forma durante el catabolismo de la timina . [16] [17]
Sin embargo, las esterasas intracelulares también son capaces de escindir el grupo metilo del ácido metilmalónico y generar la molécula madre, el ácido malónico. [20]
In vitro, se pudo establecer una conexión entre el ácido metilmalónico libre y el ácido malónico con la neurotoxicidad . [21] [20]
Debido a una amplia gama de síntomas clínicos y a que en gran medida no se detecta en los programas de detección neonatal, se cree que la CMAMMA es una afección poco reconocida. [1] [2]
Debido a que la CMAMMA no produce acumulación de metilmalonil-CoA, malonil-CoA o propionil-CoA, ni se observan anomalías en el perfil de acilcarnitina, la CMAMMA no se detecta mediante programas estándar de detección de recién nacidos basados en sangre. [7] [4] [2]
Un caso especial es la provincia de Quebec , que además del análisis de sangre, también realiza un análisis de orina el día 21 después del nacimiento con el Programa de Detección de Sangre y Orina Neonatal de Quebec, aunque es probable que no se detecte a todas las personas con CMAMMA. [22] [7]
La CMAMMA tiene niveles elevados de ácido metilmalónico, pero estos son mucho más bajos en comparación con las acidemias metilmalónicas de los tipos mut0, mut-, cblA, cblB y cblDv2. [23] Sin embargo, los niveles de ácido metilmalónico superan a los de ácido malónico (MMA/MA >5). [8] [23] Al calcular la relación ácido metilmalónico/ácido malónico en el plasma sanguíneo, la CMAMMA se puede distinguir claramente de una acidemia metilmalónica clásica. [1] Esto es cierto tanto para las formas de acidemia metilmalónica de los respondedores a la vitamina B 12 como para los que no responden. [1] El uso de los valores de ácido malónico y de ácido metilmalónico de la orina no es adecuado para calcular esta relación. [1] En la aciduria malónica , la relación MMA/MA es inferior a 1. [8]
En CMAMMA, el nivel de homocisteína está dentro del rango normal. [23] Además, CMAMMA no responde a la vitamina B 12 in vivo. [23]
El diagnóstico final se confirma mediante pruebas genéticas moleculares si se encuentran variantes patogénicas bialélicas en el gen ACSF3 . Existen paneles multigénicos específicos para las acidemias metilmalónicas, pero los genes específicos analizados pueden variar de un laboratorio a otro y el médico puede personalizarlos según el fenotipo individual. [23] [24]
La detección prolongada de portadores (ECS) durante el tratamiento de fertilidad también puede identificar portadores de mutaciones en el gen ACSF3 . [25]
Una de las formas de reducir la acumulación de ácido malónico y ácido metilmalónico es la dieta. Según los conocimientos actuales, en 1998 se recomienda una dieta rica en carbohidratos y baja en proteínas. [8] Los cambios en la excreción de ácido malónico y ácido metilmalónico se pueden observar a las 24-36 horas de un cambio en la dieta. [8]
Otra fuente cuantitativamente significativa de ácido malónico y ácido metilmalónico, además de la ingesta de proteínas dietéticas, es la fermentación bacteriana. [16] [17] Esto conduce a medidas de tratamiento como la administración de antibióticos y laxantes.
Dado que algunas acidemias metilmalónicas responden a la vitamina B 12 , se han realizado intentos de tratamiento en CMAMMA con vitamina B 12 , también en forma de inyecciones de hidroxocobalamina, que, sin embargo, no produjeron ningún efecto clínico o bioquímico. [2]
Un estudio también menciona el tratamiento con L-carnitina en pacientes con CMAMMA, pero sólo de forma retrospectiva y sin mencionar resultados. [2]
Los estudios preclínicos de prueba de concepto en modelos animales han demostrado que la terapia con ARNm también es adecuada para su uso en enfermedades metabólicas raras. [26] En este contexto, vale la pena mencionar el candidato a terapia para la acidemia metilmalónica mutagénica mRNA-3705 de la empresa de biotecnología Moderna , que actualmente se encuentra en fase 1/2. [27]
En 1984, se describió por primera vez en un estudio científico la CMAMMA debida a la deficiencia de la malonil-CoA descarboxilasa . [28] [8] Se realizaron más estudios sobre esta forma de CMAMMA hasta 1994, cuando se descubrió otra forma de CMAMMA con actividad normal de la malonil-CoA descarboxilasa. [29] [8] En 2011, la investigación genética a través de la secuenciación del exoma identificó al gen ACSF3 como causa de CMAMMA con actividad normal de la malonil-CoA descarboxilasa. [4] [7] Con un estudio publicado en 2016, el cálculo de la relación MA/MAA en plasma presentó una nueva posibilidad para el diagnóstico metabólico rápido de CMAMMA. [1]
El Programa de Detección de Sangre y Orina Neonatal de Quebec hace que la provincia de Quebec sea interesante para la investigación de CMAMMA, ya que representa la única cohorte de pacientes en el mundo sin sesgo de selección. [2] Entre 1975 y 2010, se estimó que 2 695 000 recién nacidos fueron examinados de esta manera, con 3 detecciones de CMAMMA. [7] Sin embargo, con base en esta tasa de detección menor a la tasa predicha por las frecuencias heterocigotas, es probable que no todos los recién nacidos con este fenotipo bioquímico hayan sido detectados por el programa de detección. [7] Un estudio de 2019 identificó entonces hasta 25 pacientes con CMAMMA en la provincia de Quebec. [2] Todos menos uno llegaron a la atención clínica a través del Programa Provincial de Detección de Orina Neonatal, 20 de ellos directamente y 4 después del diagnóstico de un hermano mayor. [2]
Las siguientes enfermedades también presentan niveles bioquímicamente elevados de ácido malónico y ácido metilmalónico:
En la literatura científica se ha establecido el término aciduria combinada malónica y metilmalónica con el sufijo -uria (del griego ouron , orina), en contraste con el otro término acidemia combinada malónica y metilmalónica con el sufijo -emia (del griego aima , sangre). Sin embargo, en el contexto de la CMAMMA no se hace una distinción clara, ya que el ácido malónico y el ácido metilmalónico están elevados tanto en sangre como en orina.
En la aciduria malónica, el ácido malónico y el ácido metilmalónico también están elevados, por lo que antes se la denominaba aciduria malónica y metilmalónica combinadas . Aunque la deficiencia de ACSF3 no se descubrió hasta más tarde, el término aciduria malónica y metilmalónica combinadas se ha establecido ahora en las bases de datos médicas para la deficiencia de ACSF3. [30] [31]
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