La miricetina es un miembro de la clase de flavonoides de compuestos polifenólicos, con propiedades antioxidantes. [1] Las fuentes dietéticas comunes [2] incluyen verduras (incluidos los tomates ), frutas (incluidas las naranjas ), nueces, bayas, té, [3] y vino tinto. [4]
La miricetina es estructuralmente similar a la fisetina , la luteolina y la quercetina y se informa que tiene muchas de las mismas funciones que estos otros miembros de la clase de flavonoides flavonol . [3] La ingesta promedio reportada de miricetina por día varía dependiendo de la dieta, pero en los Países Bajos se ha demostrado que tiene un promedio de 23 mg/día. [5]
La miricetina se produce a partir del compuesto original taxifolina a través del intermedio (+)-dihidromiricetina y puede procesarse aún más para formar laricitrina y luego jeringatina , ambos miembros de la clase de flavonoides flavonol. [6] La dihidromiricetina se vende con frecuencia como suplemento y tiene una función controvertida como potenciador parcial del receptor GABA A y tratamiento en el trastorno por consumo de alcohol (AUD) . Alternativamente, la miricetina se puede producir directamente a partir del kaempferol , que es otro flavonol. [6]
Los antioxidantes son moléculas presentes en frutas y verduras que se ha demostrado que protegen contra algunas formas de cáncer y enfermedades cardiovasculares. Las biomoléculas y estructuras celulares pueden experimentar estrés oxidativo debido a la presencia y actividad de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS como •OH, •O 2 − y H 2 O 2 se producen durante los procesos del metabolismo celular ( respiración aeróbica ). Las ROS pueden dañar los lípidos, el ADN y las proteínas.
La acumulación gradual pero constante de dicho daño puede conducir al desarrollo de muchas enfermedades y afecciones, incluidas trombosis, diabetes, inflamación persistente, cáncer y aterosclerosis. Los flavonoides, incluida la miricetina, pueden eliminar ROS y pueden quelar iones de metales de transición intracelulares que finalmente producen ROS. [3]
La miricetina también mejora los efectos de otros antioxidantes. La miricetina puede inducir la enzima glutatión S-transferasa (GST). Se ha sugerido que la GST protege las células contra el estrés oxidativo protegiéndolas contra los radicales libres. Los estudios in vitro han demostrado que la miricetina aumentó significativamente la actividad de GST. [3]
Múltiples estudios han demostrado que la miricetina también tiene el potencial de actuar como prooxidante debido a su tendencia a sufrir autooxidación dependiendo de su entorno [ cita requerida ] . Se ha visto que en presencia de cianuro se favorece la autooxidación, dando como resultado superóxido, un subproducto característico de causar daño celular [ cita requerida ] . Sin embargo, se ha observado que la azida sódica, la superóxido dismutasa y la catalasa inhiben la autooxidación de la miricetina. [1]
La miricetina también puede actuar como prooxidante en su capacidad para aumentar la producción de radicales hidroxi a través de reacciones con Fe 2+ o Fe 3+ - EDTA y peróxido de hidrógeno [ cita requerida ] . Los radicales hidroxi resultantes a menudo están relacionados con la degradación del ADN; sin embargo, existen dudas sobre si este daño sería significativo o no cuando se analice in vivo, ya que los estudios in vitro con albúmina sérica tanto bovina como humana mostraron una amplia protección contra ellos. [1]
Las capacidades prooxidativas de la miricetina también se pueden ver en su capacidad para actuar como agente inhibidor contra la glutatión reductasa , que es responsable de regenerar el glutatión , un eliminador de radicales libres y peróxidos. [1]
La miricetina también es eficaz para proteger las células de mutaciones cancerígenas . La miricetina reduce el riesgo de tumorigenicidad de la piel causada por hidrocarburos aromáticos policíclicos como el benzo(a)pireno , un compuesto altamente cancerígeno. La miricetina proporcionó protección contra la formación de tumores cutáneos en modelos de ratones después de que se aplicaran a la piel agentes iniciadores y promotores de tumores. A un nivel más bioquímico, se demostró que la aplicación tópica de miricetina a ratones inhibía la unión de los benzo(a)pirenos al ADN y a las proteínas nativas de las células epidérmicas de la piel. [1]
También se ha demostrado que la miricetina inhibe el acto de mutación genética como lo demuestra la prueba de Ames . Esta prueba demostró que la miricetina era más efectiva para prevenir la mutagénesis iniciada por ciertos hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos (benzo(a)pireno, dibenzo(a,h)pireno y dibenzo(a,i)pireno) en comparación con otros en los que era menos eficaz para prevenir la mutagénesis (benzo(a)pireno 4, 5-óxido y los diol-epóxidos de benzo(a)antraceno, criseno y benzo(c)fenatreno de la región de la bahía). [1] Estos datos muestran que la miricetina no es capaz unilateralmente de reducir la actividad cancerígena de todos los hidrocarburos aromáticos policíclicos o incluso de la subclase más específica de benzo(a)pirenos. La actividad bioquímica exacta de la miricetina aún no se comprende completamente. Es evidente que existe un sistema complejo y multifacético implicado en la actividad anticancerígena de la miricetina que no se aplica por igual a todos los carcinógenos de la misma subfamilia.
También se ha demostrado que la miricetina puede actuar por sí misma como agente mutagénico. La miricetina puede producir mutaciones de cambio de marco en los genomas de cepas particulares de Salmonella typhimurium . [1] En general, los estudios estructurales bioquímicos han demostrado que las estructuras de flavonoides pueden tautomerizarse en sistemas biológicos para convertirse en mutágenos activos. [1]
La miricetina puede actuar como un compuesto prooxidante cuando interactúa con el ADN. Los estudios con modelos in vitro han demostrado que la miricetina provoca la degradación del ADN. Además, la miricetina, en presencia de Fe 3+ y Cu 2+ , intensificó esta degradación del ADN. Los antioxidantes catalasa, superóxido dismutasa, manitol y azida sódica en combinación con Cu 2+ aumentaron la actividad de degradación del ADN de la miricetina. Se demostró que la miricetina crea especies reactivas de oxígeno que causaron daño al ADN. [1]
Se ha demostrado que la miricetina, dependiendo de su concentración, presenta diferentes efectos oxidantes sobre el ADN. Los polifenoles como la miricetina pueden reducir (donar electrones) el Fe 3+ . Por tanto, esta reacción produce una forma menos oxidada (más reducida) del catión hierro: Fe 2+ y una forma menos reducida (más oxidada) de miricetina. [1] Esto permite que la miricetina forme un complejo con oxígeno y se dirija bioquímicamente a la molécula de ADN. A concentraciones cada vez mayores de miricetina, se ha demostrado que la tasa de daño al ADN disminuye. [1] Una hipótesis actual de por qué ocurre esto se puede atribuir a la capacidad de la miricetina para quelar el hierro (Fe) (el ligando de miricetina forma dos o más enlaces coordinados con el hierro). Estos estudios in vitro no pueden correlacionarse directamente con modelos humanos y no deben extrapolarse.
La miricetina también afecta la eficacia bioquímica y la capacidad de unión de grandes biomoléculas intracelulares. Se ha demostrado que la miricetina inhibe la transcriptasa inversa viral, la ADN polimerasa celular y la ARN polimerasa celular . [1] La inhibición de las ADN polimerasas celulares podría tener efectos peligrosos sobre la capacidad de la célula para replicar su genoma y su progresión a lo largo del ciclo celular . La inhibición de la ARN polimerasa celular podría tener efectos nocivos sobre la capacidad de la célula para transcribir y traducir ADN y ARN para producir proteínas vitales para la célula. Los investigadores han descubierto que la miricetina tiene la capacidad de interferir en la vía de la ARN polimerasa de dos formas diferentes. En E. coli, la miricetina inhibió competitivamente la unión del sustrato GTP a la ARN polimerasa. En los bacteriófagos T7 , la miricetina inhibió competitivamente la unión del molde de ADN a la ARN polimerasa. [1]
Se ha observado que la miricetina demuestra actividad antiviral contra varios virus, incluido el virus de la leucemia murina de Moloney , el virus de la leucemia murina de Rauscher y el virus de la inmunodeficiencia humana . Se cree que sus efectos contra la proliferación de virus son consecuencia de la capacidad de la miricetina para inhibir el correcto funcionamiento de la transcriptasa inversa . La miricetina fue identificada como un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Rauscher y un competidor parcial con respecto al virus de la inmunodeficiencia humana. [1] Las investigaciones sobre la actividad de la cepa VIH-1 cuando se introduce en miricetina sugieren que los efectos antivirales se derivan de la inhibición de la integrasa del VIH-1 ; sin embargo, existen sospechas de que la inhibición no es específica. [8] El análisis estructural de la miricetina y otros flavonoides con efectos antivirales observados indica que los grupos hidroxilo libres 3,4' probablemente sean responsables de la inhibición. [1]
Los polifenoles como la miricetina pueden prevenir la activación/agregación plaquetaria inducida por el estrés oxidativo. Por tanto, el consumo de antioxidantes puede tener una función antitrombótica. Además de ofrecer protección al neutralizar los radicales peróxido y afectar la producción de tromboxano a través de la vía PTGS1 , los polifenoles como la miricetina pueden atacar otras vías de activación plaquetaria, limitando la capacidad del fibrinógeno para unirse a los receptores de la superficie de las plaquetas. [9]
Varios estudios in vitro y en animales han indicado las capacidades antidiabéticas de la miricetina; sin embargo, la evidencia de los ensayos clínicos es menos convincente. Se ha demostrado que el flavonoide tiene un efecto hipoglucemiante al aumentar la capacidad de los adipocitos, así como de las células del músculo sóleo y del hígado de ratas, para absorber glucosa. [1] [10] Se supone que este efecto insulinomimético es una consecuencia de la interacción directa o indirecta de la miricetina con GLUT4 ; sin embargo, ningún análisis ha producido conclusiones concretas que detallen exactamente de dónde se deriva este efecto. En los hepatocitos de ratas que padecen diabetes, se ha observado que la miricetina aumenta la actividad de la glucógeno sintasa 1. En ensayos realizados en ovocitos de Xenopus laevis , se cree que la miricetina regula el transporte de glucosa y fructosa a través de la función del transportador de glucosa 2 ( GLUT2) . ) en la absorción de azúcar. Además, se ha observado que las inyecciones diarias de miricetina en ratas se correlacionan con una mayor sensibilidad a la insulina, lo que indica la posibilidad de utilizar miricetina como tratamiento o protección contra la resistencia a la insulina, una causa frecuente de diabetes mellitus. En la línea celular de mioblastos de ratón conocida como C2C12 , el tratamiento con miricetina no solo aumentó la absorción de glucosa, sino que también mejoró la lipogénesis , un resultado que no se observó en ninguno de los otros bioflavonoides analizados. [10]
Aunque no se ha llegado a la conclusión de que la miricetina tenga más que un efecto neutral en los seres humanos, se ha utilizado como una forma de medicina tradicional para la diabetes en el norte de Brasil y la Encuesta de examen de salud de la clínica móvil finlandesa plantea la hipótesis de que potencialmente se correlaciona con un menor riesgo. de diabetes tipo 2 en personas cuyas dietas incluían cantidades superiores a la media de miricetina. Sin embargo, dado que los estudios en los Estados Unidos, como el Women's Health Study, no confirman estos resultados, existen dudas sobre si la diferencia es que el riesgo realmente puede acreditarse a la miricetina y no es el resultado de la incapacidad de controlar completamente otras variables como el origen racial o las inconsistencias en la dieta entre los participantes. [10]
También hay evidencia que indica que otras características de la miricetina, como su efecto contra la inflamación , el estrés oxidativo y la hiperlipidemia , pueden ser útiles para reducir o incluso prevenir otros problemas clínicos que surgen de la diabetes mellitus . [10]
Los antioxidantes, incluidos los flavonoides como la miricetina, a menudo se promocionan para reducir el riesgo de aterosclerosis , el endurecimiento de las arterias asociado con el colesterol alto. Sin embargo, faltan estudios in vivo y los estudios in vitro son contradictorios y no respaldan esta afirmación. Esta afirmación se basa en la capacidad propuesta de la miricetina para aumentar la absorción de LDL por los macrófagos, lo que en teoría protegería contra la aterosclerosis. Esta acción teórica de la miricetina no está respaldada por datos experimentales. [11] También se propone que la miricetina puede tener la capacidad, como potente antioxidante flavonoide, de prevenir la oxidación de LDL, ralentizando así la respuesta inflamatoria local del cuerpo y retrasando la aparición de la primera veta grasa y la aparición de la aterosclerosis. [12]
Aunque no se han demostrado específicamente los mecanismos relacionados con la miricetina, una dieta rica en frutas y verduras y, por lo tanto, rica en antioxidantes, se correlaciona con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular, incluida la aterosclerosis. [13] [14]
También se ha demostrado que la miricetina es eficaz para proteger las neuronas contra los factores estresantes oxidativos. Los investigadores han demostrado que las células PC12 tratadas con peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) como factor de estrés oxidativo experimentan muerte celular debido a la apoptosis . Cuando se trataron con miricetina, estas células sometidas a estrés oxidativo mostraron una mayor supervivencia celular estadísticamente significativa. [15] Se ha sugerido que la miricetina no sólo tiene capacidades de eliminación de radicales de oxígeno, sino también capacidades inherentes y específicas de supervivencia celular. Otras moléculas conocidas por eliminar los radicales de oxígeno ( vitamina E y negrita ) no protegieron con éxito los modelos celulares del estrés oxidativo y la eventual muerte celular con tanta eficacia como la miricetina y otras moléculas bioquímicamente relacionadas. [15]
Se considera que la miricetina, junto con otros flavonoides bloqueadores de la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa, tienen características antiinflamatorias importantes, demostradas por su capacidad para reducir los edemas causados por el carragenano y el aceite de crotón. [1] La naturaleza antiinflamatoria de la miricetina radica en su capacidad para inhibir la producción amplificada de citocinas que se produce durante la inflamación. Las pruebas en varios tipos de células de macrófagos , incluido RAW264.7, así como en células de sarcoma sinovial humano , demostraron la inhibición de varios tipos de citocinas, como la interleucina-12 y la interleucina-1β , mediante la regulación negativa de factores y mediadores de transcripción. involucrados en su producción. [10] Otros estudios sugieren que la naturaleza antiinflamatoria de la miricetina también podría depender de la interferencia en las vías de señales inflamatorias al inhibir varias quinasas y, en consecuencia, la función del factor de necrosis tumoral alfa . [10] [16]
La exposición a miricetina provocó la inhibición de la agregación plaquetaria de conejo , inducida por difosfato de adenosina , ácido araquidónico , colágeno y factor activador plaquetario (PAF). Inhibió la unión al receptor específico de PAF en plaquetas de conejo. Se descubrió que el compuesto era activo contra la trombina y la elastasa de neutrófilos . Además, la miricetina estimuló un aumento estimulado por la prostaciclina en los niveles de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) plaquetario. [17]
Las propiedades inmunomoduladoras preclínicas de la miricetina son cada vez más conocidas. [18] Se descubrió que la miricetina puede prevenir la estimulación de los linfocitos T en un modelo de ratón uniéndose a anticuerpos monoclonales anti-CD3 y anti-CD28 inmovilizados en perlas. El efecto inhibidor de la miricetina sobre las células T, descrito en este estudio, se explicó como mediado por la producción extracelular de H 2 O 2 . A través de la inhibición de la actividad de unión de NF-B, se informó que estos compuestos naturales reducen significativamente la producción de interleucina (IL) -12 inducida por lipopolisacárido (LPS) en los principales macrófagos de ratón , así como en la línea celular monocítica RAW264.7. [19] La miricetina produjo reflejos contráctiles de la capa epitelial en anillos aórticos de rata separados a una concentración de 50 M. [20] Esta sustancia induce la síntesis de calcio citosólico libre en células endoteliales bovinas cultivadas. La miricetina suprimió la liberación de la proteína IL-2 de las células T EL-4 de ratón que habían sido estimuladas con forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) e ionomicina en una dosis diaria. [21]