Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La serina/treonina quinasa 11 (STK11), también conocida como quinasa hepática B1 (LKB1) o antígeno de carcinoma renal NY-REN-19, es una proteína quinasa que en los humanos está codificada por el gen STK11 . [5]
Expresión
El tratamiento con testosterona y DHT de adipocitos murinos 3T3-L1 o SGBS humanos durante 24 h disminuyó significativamente la expresión de ARNm de LKB1 a través del receptor de andrógenos y, en consecuencia, redujo la activación de AMPK por fosforilación. Por el contrario, el tratamiento con 17β-estradiol aumentó el ARNm de LKB1, un efecto mediado por el receptor de estrógeno alfa . [6]
Sin embargo, en la línea celular de cáncer de mama ER-positiva MCF-7, el estradiol provocó una disminución dependiente de la dosis en la transcripción de LKB1 y la expresión de proteínas, lo que condujo a una disminución significativa en la fosforilación de la AMPK objetivo de LKB1. ERα se une al promotor STK11 de manera independiente del ligando y esta interacción disminuye en presencia de estradiol. Además, la actividad del promotor STK11 disminuye significativamente en presencia de estradiol. [7]
Función
El gen STK11/LKB1 , que codifica un miembro de la familia de serina/treonina quinasa , regula la polaridad celular y funciona como supresor de tumores.
LKB1 es una quinasa primaria de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina ( AMPK ), un elemento necesario en el metabolismo celular que se requiere para mantener la homeostasis energética . Ahora está claro que LKB1 ejerce sus efectos supresores del crecimiento activando un grupo de aproximadamente 14 quinasas más, que comprenden AMPK y quinasas relacionadas con AMPK. La activación de AMPK por LKB1 suprime el crecimiento y la proliferación cuando los niveles de energía y nutrientes son escasos. La activación de las quinasas relacionadas con AMPK por parte de LKB1 desempeña funciones vitales en el mantenimiento de la polaridad celular, inhibiendo así la expansión inapropiada de las células tumorales. De la investigación actual surge una idea de que la pérdida de LKB1 conduce a una desorganización de la polaridad celular y facilita el crecimiento del tumor en condiciones energéticamente desfavorables. [8] [9] Un estudio en ratas demostró que la expresión de LKB1 está regulada positivamente en los cardiomiocitos después del nacimiento y que la abundancia de LKB1 se correlaciona negativamente con la proliferación de cardiomiocitos neonatales de rata. [10]
La pérdida de la actividad LKB1 se asocia con un cáncer de mama HER2+ altamente agresivo. [11] Los ratones HER2/neu fueron diseñados para detectar la pérdida de expresión de Lkb1 en la glándula mamaria , lo que resultó en una latencia reducida de la tumorgénesis . Estos ratones desarrollaron tumores mamarios que eran altamente metabólicos e hiperactivos para MTOR . Los estudios preclínicos que se enfocaron simultáneamente en mTOR y el metabolismo con AZD8055 (inhibidor de mTORC1 y mTORC2 ) y 2-DG , inhibieron respectivamente la formación de tumores mamarios. [12] Función de las mitocondrias En los ratones de control que no tenían tumores mamarios no se vieron afectados por los tratamientos con AZD8055/2-DG.
"Los mutantes deficientes catalíticos de LKB1 que se encuentran en el síndrome de Peutz-Jeghers activan la expresión de ciclina D1 mediante el reclutamiento de elementos de respuesta dentro del promotor del oncogén ". Los mutantes catalíticamente deficientes de LKB1 tienen propiedades oncogénicas . [13]
Significación clínica
Se han descubierto al menos 51 mutaciones en este gen que causan enfermedades. [14] Las mutaciones de la línea germinal en este gen se han asociado con el síndrome de Peutz-Jeghers, un trastorno autosómico dominante caracterizado por el crecimiento de pólipos en el tracto gastrointestinal, máculas pigmentadas en la piel y la boca, y otras neoplasias . [15] [16] [17] Sin embargo, también se encontró que el gen LKB1 estaba mutado en el cáncer de pulmón de origen esporádico, predominantemente adenocarcinomas. [18] Además, estudios más recientes han descubierto una gran cantidad de mutaciones somáticas del gen LKB1 que están presentes en el cáncer de cuello uterino, de mama, [11] intestinal, testicular, de páncreas y de piel. [19] [20]
Se ha implicado a LKB1 como un objetivo potencial para inducir la regeneración cardíaca después de una lesión, ya que el potencial regenerativo de los cardiomiocitos es limitado en los mamíferos adultos. La eliminación de Lkb1 en cardiomiocitos de rata suprimió la fosforilación de AMPK y activó la proteína asociada a Yes, lo que posteriormente promovió la proliferación de cardiomiocitos. [21]
Activación
LKB1 se activa alostéricamente uniéndose a la pseudoquinasa STRAD y a la proteína adaptadora MO25 . El complejo heterotrimérico LKB1-STRAD-MO25 representa la unidad biológicamente activa, que es capaz de fosforilar y activar AMPK y al menos otras 12 quinasas que pertenecen a la familia de quinasas relacionadas con AMPK. Varias isoformas de empalme novedosas de STRADα que afectan de manera diferencial la actividad de LKB1, el ensamblaje complejo, la localización subcelular de LKB1 y la activación de la vía AMPK dependiente de LKB1. [22]
Estructura
La estructura cristalina del complejo LKB1-STRAD-MO25 se esclareció mediante cristalografía de rayos X [ 23] y reveló el mecanismo por el cual LKB1 se activa alostéricamente . LKB1 tiene una estructura típica de otras proteínas quinasas , con dos lóbulos (pequeño y grande) a cada lado del bolsillo de unión del ligando ATP . STRAD y MO25 cooperan juntos para promover la conformación activa de LKB1. El bucle de activación de LKB1 , un elemento crítico en el proceso de activación de la quinasa , se mantiene en su lugar mediante MO25 , lo que explica el enorme aumento de la actividad de LKB1 en presencia de STRAD y MO25 .
Variantes de empalme
Se han observado y caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas de este gen. Hay dos isoformas de empalme principales denominadas LKB1 larga (LKB1 L ) y LKB1 corta (LKB1 S ). [24] [25] La variante corta LKB1 se encuentra predominantemente en los testículos .
Interacciones
Se ha demostrado que STK11 interactúa con:
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Peutz-Jeghers
- Entradas de OMIM sobre el síndrome de Peutz-Jeghers
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .