El transportador de zinc ZIP9 , también conocido como proteína 9 similar a Zrt e Irt ( ZIP9 ) y miembro 9 de la familia de transportadores de solutos 39 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC39A9 . [5] Esta proteína es el noveno miembro de 14 proteínas de la familia ZIP, que es un receptor de andrógenos de membrana (mAR) acoplado a proteínas G y también clasificada como una proteína transportadora de zinc . [5] [6] [7] [8] Las proteínas de la familia ZIP transportan zinc metálico desde el entorno extracelular a las células a través de la membrana celular . [6]
Las células de mamíferos tienen dos grupos principales de proteínas transportadoras de zinc ; las que exportan zinc desde el citoplasma al espacio extracelular ( eflujo ), que se denominan proteínas ZnT (familia SLC30) , y ZIP (familia SLC39) [9] cuyas funciones son en sentido contrario ( influjo ). [10] Las proteínas de la familia ZIP se denominan proteínas similares a Zrt e Irt debido a sus similitudes con las proteínas Zrt e Irt, que son proteínas transportadoras reguladas por zinc y hierro , respectivamente, en levaduras y Arabidopsis que se descubrieron antes que las proteínas ZIP y ZnT. [10] La familia ZIP consta de cuatro subfamilias (I, II, LIV-1 y gufA), y ZIP9 es el único miembro de la subfamilia I. [11]
ZIP9 puede estar presente como 3 isoformas diferentes en células humanas . La isoforma canónica de esta proteína tiene una longitud de 307 aminoácidos , con una masa molecular de 32.251 Da . En la segunda isoforma faltan los aminoácidos 135-157, por lo que su longitud y peso molecular se reducen respectivamente a 284 aminoácidos y 29.931 Da . En la tercera isoforma faltan los aminoácidos 233-307, por lo que la isoforma solo tiene 232 aminoácidos y su masa molecular es 24.626 Da . Además, el último aminoácido de la isoforma 3, que suele ser la serina , se sustituye por ácido aspártico . [12]
El receptor de andrógenos de membrana ZIP9 se descubrió por primera vez en los tejidos cerebrales , ováricos y testiculares de la corvina atlántica ( Micropogonias undulatus) y se denominó "AR2" en 1999, junto con otro receptor de andrógenos que se encontró sólo en el tejido cerebral, y en ese sentido se denominó "AR1". tiempo. [13] Al principio se pensó que AR1 y AR2 eran receptores nucleares de andrógenos (nAR) ; sin embargo, estudios posteriores sobre sus características bioquímicas y funcionales en 2003 ilustraron que estaban involucrados en mecanismos no genómicos en la membrana plasmática de las células y eran receptores de membrana. receptores de andrógenos . [14] En 2005, las similitudes entre las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de las proteínas de la familia AR2 y ZIP se descubrieron en otros vertebrados , lo que sugiere que AR2 pertenece a esta familia de proteínas. [15] Un estudio realizado en 2014 utilizó las últimas tecnologías de investigación para clonar y expresar un ADNc particular de los ovarios femeninos de corvina atlántica, que codificaba una proteína que muestra las características de la isoforma canónica de ZIP9, como un nuevo receptor de andrógenos de membrana (mAR) . [7]
A diferencia de otras subfamilias ZIP que constan de 8 dominios transmembrana (TM) con un C-terminal extracelular , ZIP9 consta de una estructura de 7 TM con un C-terminal intracelular . [7] ZIP9 es más corta que otras proteínas ZIP, y solo tiene alrededor de 307 aminoácidos dentro de su estructura, sin embargo, al igual que otras proteínas ZIP, entre sus dominios III y IV, dentro del bucle intracelular , contiene grupos ricos en histidina . [7] ZIP9 y otras proteínas ZIP tienen aminoácidos polares o cargados en sus dominios TM que probablemente desempeñan funciones importantes en la creación de canales de transferencia de iones y, por lo tanto, en la importación de iones de zinc al citoplasma. [15]
ZIP9 introduce iones de zinc en el citosol y su gen se expresa en casi todos los tejidos del cuerpo humano. [8] La ubicación subcelular de ZIP9 es en el plasma , el núcleo , el retículo endoplásmico y la membrana mitocondrial . [8] Una de las responsabilidades de ZIP9 es la homeostasis del zinc en la vía secretora, durante la cual esta proteína permanece dentro de la Red Trans Golgi independientemente del cambio en las concentraciones de zinc. [11]
ZIP9 es la única proteína ZIP que envía señales a través de la unión a la proteína G , y los agentes farmacéuticos disminuyen su unión al ligando una vez que ZIP9 se desacopla de las proteínas G. [5] ZIP9 es también el único miembro de la familia ZIP con características mAR . [5]
La testosterona tiene una alta afinidad por ZIP9 con una K d de 14 nM y actúa como agonista del receptor. [5] Por el contrario, los otros andrógenos endógenos , la dihidrotestosterona (DHT) y la androstenediona, muestran una baja afinidad por el receptor con menos del 1% de la de la testosterona, aunque la DHT sigue siendo eficaz para activar el receptor en concentraciones suficientemente altas. [5] Además, los andrógenos sintéticos mibolerona y metribolona (R-1881), el andrógeno endógeno 11-cetotestoterona y las otras hormonas esteroides estradiol y cortisol son competidores ineficaces para el receptor. [5] Dado que la mibolerona y la metribolona se unen y activan el receptor nuclear de andrógenos (AR) pero no el ZIP9, podrían emplearse para diferenciar entre las respuestas de testosterona mediadas por AR y ZIP9. [5] El antiandrógeno no esteroideo bicalutamida ha sido identificado como un antagonista de ZIP9. [17]
La homeostasis del zinc es muy importante en la salud humana, porque el zinc está presente en la estructura de algunas proteínas como las metaloenzimas dependientes del zinc y los factores transcripcionales que contienen dedos de zinc . [18] Además, el zinc participa en la señalización del crecimiento , proliferación , división y apoptosis celular . [18] [19] Como resultado, cualquier disfunción de las proteínas transportadoras de zinc puede ser perjudicial para las células, y algunas de ellas están asociadas con diferentes tipos de cáncer , diabetes e inflamación . [18] Por ejemplo, a través de la activación de ZIP9, se ha descubierto que la testosterona aumenta los niveles intracelulares de zinc en el cáncer de mama , el cáncer de próstata y las células del folículo ovárico e induce la apoptosis en estas células, una acción que puede estar mediada parcial o totalmente por un aumento concentraciones de zinc. [5] [20]
Las mutaciones en el gen SLC39A9 pueden ocurrir debido a la eliminación genética de la banda de pares de bases q24.1-24.3 dentro del cromosoma 14 humano. Esta mutación por eliminación intersticial elimina el gen SLC39A9 junto con otros 18 genes que se encuentran cerca del gen SLC39A9 en el cromosoma 14. Aunque no se han determinado enfermedades específicas asociadas a genes, la eliminación de esta banda causa enfermedades como defectos cardíacos congénitos , discapacidad intelectual leve , braquidactilia , y todos los pacientes con eliminación de la banda tenían hipertelorismo y un puente nasal ancho . Los problemas clínicos específicos del paciente incluyeron órganos ectópicos , testículos no descendidos, también llamados criptorquidia , y malrotación del intestino delgado. También se ha informado de una mutación por deleción que afecta al gen SLC39A9 en 23 casos de pacientes con cánceres relacionados con la circulación, como el linfoma de células B y la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B. [21] [22] Los genes quiméricos son el resultado de una replicación defectuosa del ADN y surgen cuando dos o más secuencias codificantes del mismo o diferente cromosoma se combinan para producir un único gen nuevo. SLC39A9 forma un producto genético quimérico con un gen llamado PLEKHD1, que codifica una proteína intracelular que se encuentra dentro del cerebelo . Un estudio realizado en Seattle, EE. UU., estableció la presencia del producto proteico de fusión del gen SLC39A9-PLEKHD1 en 124 casos de esquizofrenia y estaba estrechamente relacionado con la fisiopatología de la enfermedad. [23] [24] La proteína de fusión tenía características de ambos genes originales y también poseía la capacidad de interactuar con vías de señalización celular que involucran quinasas como Akt y Erk , lo que lleva a su mayor fosforilación dentro del cerebro y la consiguiente aparición de esquizofrenia. [23] [24] El gen SLC39A9 también forma una transcripción de fusión con otro gen llamado MAP3K9 , que codifica la enzima quinasa MAP3. Este gen de fusión SLC39A9-MAP3K9 tiene una aparición repetitiva en los cánceres de mama , como lo demuestra un estudio realizado en 120 muestras de cáncer de mama primario de mujeres coreanas en 2015. [25] [26]
Un estudio de 2014 aclaró el papel intermediario de ZIP9 en la causa del cáncer de mama y de próstata en humanos , ya que inducía la apoptosis en presencia de testosterona en las células cancerosas de mama y próstata. [8] a diferencia de ZIP1 , 2 y 3 , la expresión del ARNm de ZIP9 aumentó en células cancerosas de biopsia maligna de mama y próstata humana , lo que probablemente se debió a que las células que se dividen rápidamente requieren más zinc. [8]
El tratamiento de células de glioblastoma con TPEN demostró que la regulación positiva de ZIP9 en células de glioblastoma mejora la migración celular en el cáncer de cerebro al influir en P53 y GSK-3ß , y también en las vías de señalización de ERK y AKT en la fosforilación después de la activación de los receptores de células B. [18] [27]
Se debe suministrar zinc constantemente a las células β pancreáticas para que funcionen normalmente y mantengan el control glucémico . [19] La vía secretora de insulina en humanos depende en gran medida de las actividades del zinc. [28] Las células pierden muchos iones de zinc durante la secreción de insulina y necesitan recibir más zinc, y la expresión del ARNm de ZIP9 durante este proceso aumenta. [29] Como resultado, ZIP9, que participa en la importación de zinc a las células, es potencialmente un objetivo para estudios terapéuticos en el futuro con respecto a la diabetes tipo 2 . [29]
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