El transportador de glucosa 1 (o GLUT1 ), también conocido como familia de transportadores de solutos 2, miembro transportador de glucosa facilitado 1 (SLC2A1), es una proteína uniportadora que en los humanos está codificada por el gen SLC2A1 . [1] GLUT1 facilita el transporte de glucosa a través de las membranas plasmáticas de las células de mamíferos. [2] Este gen codifica un transportador facilitador de glucosa que se expresa altamente en eritrocitos y células endoteliales, incluidas las células de la barrera hematoencefálica . La proteína codificada se encuentra principalmente en la membrana celular y en la superficie celular, donde también puede funcionar como receptor del virus de la leucemia de células T humana (HTLV) I y II . [3] GLUT1 representa el 2 por ciento de la proteína en la membrana plasmática de los eritrocitos.
Las mutaciones en este gen pueden causar el síndrome de deficiencia de GLUT1 1, el síndrome de deficiencia de GLUT1 2 , la epilepsia generalizada idiopática 12, la distonía 9 y la criohidrocitosis por deficiencia de estomatina . [4] [5]
GLUT1 fue el primer transportador de glucosa caracterizado. GLUT 1 está altamente conservado. [1] GLUT 1 de humanos y ratones tiene un 98% de identidad a nivel de aminoácidos. GLUT 1 está codificado por el gen SLC2 y pertenece a una familia de 14 genes que codifican proteínas GLUT. [6]
El gen SLC2A1 está ubicado en el brazo p del cromosoma 1 en la posición 34.2 y tiene 10 exones que abarcan 33.802 pares de bases. [3] El gen produce una proteína de 54,1 kDa compuesta por 492 aminoácidos . [7] [8] [9] [10] Es una proteína de múltiples pasos ubicada en la membrana celular. [4] [5] Esta proteína carece de una secuencia señal ; Se predice que su extremo C , su extremo N y el dominio muy hidrófilo en el centro de la proteína se encuentran en el lado citoplasmático de la membrana celular. [10] [1]
GLUT1 se comporta como una enzima de Michaelis-Menten y contiene 12 hélices alfa que atraviesan la membrana , cada una de las cuales contiene 20 residuos de aminoácidos. Un análisis de la rueda helicoidal muestra que las hélices alfa que atraviesan la membrana son anfipáticas , siendo un lado polar y el otro hidrofóbico. Se cree que seis de estas hélices que atraviesan la membrana se unen en la membrana para crear un canal polar en el centro a través del cual la glucosa puede atravesar, con las regiones hidrofóbicas en el exterior del canal adyacentes a las colas de ácidos grasos de la membrana. [ cita necesaria ]
El metabolismo energético de los eritrocitos depende de un suministro constante de glucosa desde el plasma sanguíneo , donde la concentración de glucosa se mantiene en aproximadamente 5 mM. La glucosa ingresa al eritrocito por difusión facilitada a través de un transportador de glucosa específico, a una velocidad aproximadamente 50.000 veces mayor que la difusión transmembrana no catalizada. El transportador de glucosa de los eritrocitos (llamado GLUT1 para distinguirlo de los transportadores de glucosa relacionados en otros tejidos) es una proteína integral de tipo III con 12 segmentos hidrofóbicos, cada uno de los cuales se cree que forma una hélice que atraviesa la membrana . La estructura detallada de GLUT1 aún no se conoce, pero un modelo plausible sugiere que el ensamblaje lado a lado de varias hélices produce un canal transmembrana revestido con residuos hidrófilos que pueden formar enlaces de hidrógeno con la glucosa a medida que avanza a través del canal. [11]
GLUT1 es responsable del bajo nivel de absorción de glucosa basal necesario para mantener la respiración en todas las células. Los niveles de expresión de GLUT1 en las membranas celulares aumentan con la reducción de los niveles de glucosa y disminuyen con el aumento de los niveles de glucosa. [ cita necesaria ]
GLUT1 también es un receptor importante para la absorción de vitamina C y glucosa , especialmente en mamíferos que no producen vitamina C como parte de una adaptación para compensar participando en un proceso de reciclaje de vitamina C. En los mamíferos que producen vitamina C, a menudo se expresa GLUT4 en lugar de GLUT1. [12]
La expresión de GLUT1 ocurre en casi todos los tejidos, y el grado de expresión generalmente se correlaciona con la tasa de metabolismo celular de la glucosa. En el adulto se expresa en niveles más altos en los eritrocitos y también en las células endoteliales de los tejidos de barrera, como la barrera hematoencefálica . [13]
Las mutaciones en el gen GLUT1 son responsables de la deficiencia de GLUT1 o enfermedad de vivo , que es un trastorno autosómico dominante poco común. [14] Esta enfermedad se caracteriza por una concentración baja de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (hipoglucorraquia), un tipo de neuroglucopenia , que resulta de un transporte deficiente de glucosa a través de la barrera hematoencefálica.
Se ha demostrado que muchas mutaciones en el gen SLC2A1 , incluidas LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU y GLY91ASP, causan el síndrome de deficiencia de GLUT1 1 (GLUT1DS1), un trastorno neurológico que muestra una amplia variabilidad fenotípica . Esta enfermedad se puede heredar de forma autosómica recesiva o autosómica dominante . [10] El fenotipo "clásico" más grave comprende la encefalopatía epiléptica de inicio infantil asociada con retraso en el desarrollo , microcefalia adquirida , incoordinación motora y espasticidad . El inicio de las convulsiones , generalmente caracterizadas por episodios de apnea , períodos de mirada fija y movimientos oculares episódicos , ocurre dentro de los primeros 4 meses de vida. Otros hallazgos paroxísticos incluyen ataxia intermitente , confusión , letargo , alteraciones del sueño y dolor de cabeza . Pueden ocurrir diversos grados de deterioro cognitivo , que van desde problemas de aprendizaje hasta retraso mental severo . [4] [5]
Se ha demostrado que otras mutaciones, como GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, una inserción de 3 pb (TYR292) y una deleción de 12 pb (1022_1033del) en el exón 6, causan el síndrome de deficiencia de GLUT1 2 (GLUT1DS2). un trastorno clínicamente variable caracterizado principalmente por la aparición en la infancia de discinesia paroxística inducida por el ejercicio . La discinesia implica movimientos involuntarios anormales transitorios , como la distonía y la coreoatetosis , inducidos por el ejercicio o el esfuerzo, y que afectan a los miembros ejercitados. Algunos pacientes también pueden tener epilepsia , más comúnmente epilepsia de ausencia infantil . También puede producirse un retraso mental leve. En algunos pacientes, los movimientos distónicos, coreoatetósicos y balísticos inducidos por el esfuerzo involuntario pueden estar asociados con anemia hemolítica macrocítica . [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]
Se ha demostrado que algunas mutaciones, en particular ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO y ARG232CYS, causan epilepsia generalizada idiopática 12 (EIG12), un trastorno caracterizado por convulsiones generalizadas recurrentes en ausencia de lesiones cerebrales detectables y/o anomalías metabólicas . Las convulsiones generalizadas surgen de forma difusa y simultánea en ambos hemisferios del cerebro . Los tipos de convulsiones incluyen convulsiones mioclónicas juveniles , convulsiones de ausencia y convulsiones tónico-clónicas generalizadas . En algunos pacientes con EIG12, las convulsiones pueden remitir con la edad. [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]
Se ha demostrado que otra mutación, ARG212CYS, causa distonía 9 (DYT9), un trastorno neurológico autosómico dominante caracterizado por la aparición en la niñez de coreoatetosis paroxística y paraplejía espástica progresiva . La mayoría de los pacientes muestran algún grado de deterioro cognitivo. Otras características variables pueden incluir convulsiones, migrañas y ataxia. [4] [5]
Ciertas mutaciones, como GLY286ASP y una deleción de 3 pb en ILE435/436, causan criohidrocitosis deficiente en estomatina con defectos neurológicos (SDCHCN), una forma rara de estomatocitosis caracterizada por anemia hemolítica episódica, fuga de cationes de glóbulos rojos inducida por el frío , hipercalemia errática , hiperbilirrubinemia neonatal , hepatoesplenomegalia , cataratas , convulsiones, retraso mental y trastornos del movimiento. [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]
GLUT1 también es un receptor utilizado por el virus HTLV para ingresar a las células diana. [15]
También se ha demostrado que Glut1 es un potente marcador histoquímico del hemangioma de la infancia [16]
Se ha demostrado que GLUT1 interactúa con GIPC1 . [17] Se encuentra en un complejo con Adducin ( ADD2 ) y Dematin ( EPB49 ) e interactúa (a través de la región citoplasmática del extremo C) con la isoforma 2 de Dematin . [18] También interactúa con SNX27 ; la interacción es necesaria cuando se endocitosa para evitar la degradación en los lisosomas y promover el reciclaje a la membrana plasmática. [19] Esta proteína interactúa con STOM . [20] Interactúa con SGTA (a través de la región rica en Gln) y tiene interacciones binarias con CREB3-2 . [4] [5]
GLUT1 tiene dos tipos importantes en el cerebro: 45 kDa y 55 kDa. GLUT1 de 45 kDa está presente en astroglia y neuronas. GLUT1 de 55 kDa está presente en las células endoteliales de la vasculatura cerebral y es responsable del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica; su deficiencia provoca un nivel bajo de glucosa en el LCR (menos de 60 mg/dl) que puede provocar convulsiones en personas con deficiencia. [ cita necesaria ]
Recientemente se ha descrito un inhibidor de GLUT1, DERL3, que a menudo está metilado en el cáncer colorrectal. En este cáncer, las metilaciones de DERL3 parecen mediar en el efecto Warburg. [21]
Fasentin es una pequeña molécula inhibidora del dominio intracelular de GLUT1 que previene la absorción de glucosa. [22]
Recientemente se ha descrito un nuevo inhibidor de GLUT1 más selectivo, el Bay-876. [23]
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This article incorporates text from this source, which is in the public domain: "Entrez Gene: Transmembrane protein 70". Retrieved 2018-08-14.Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .