La sustitución nucleofílica bimolecular ( SN 2 ) es un tipo de mecanismo de reacción común en la química orgánica . En la reacción SN 2 , un nucleófilo fuerte forma un nuevo enlace con un átomo de carbono con hibridación sp 3 mediante un ataque por la parte trasera, mientras el grupo saliente se desprende del centro de reacción de forma concertada (es decir, simultánea).
El nombre S N 2 se refiere al símbolo de Hughes-Ingold del mecanismo: "S N " indica que la reacción es una sustitución nucleofílica , y "2" que procede a través de un mecanismo bimolecular , lo que significa que ambas especies reaccionantes están involucradas en el paso que determina la tasa . Lo que distingue a S N 2 del otro tipo importante de sustitución nucleofílica, la reacción S N 1 , es que el desplazamiento del grupo saliente, que es el paso determinante de la velocidad, está separado del ataque nucleofílico en S N 1.
La reacción S N 2 puede considerarse como análoga a la sustitución asociativa en el campo de la química inorgánica .
La reacción ocurre con mayor frecuencia en un centro de carbono sp 3 alifático con un grupo saliente estable y electronegativo unido a él, que frecuentemente es un halógeno (a menudo denominado X). La formación del enlace C-Nu, debido al ataque del nucleófilo (denotado Nu), ocurre de manera concertada con la rotura del enlace C-X. La reacción se produce a través de un estado de transición en el que el centro de reacción está pentacoordinado y aproximadamente hibridado sp 2 .
La reacción S N 2 puede verse como una interacción HOMO-LUMO entre el nucleófilo y el sustrato. La reacción ocurre sólo cuando el par orbital ocupado del nucleófilo dona electrones al orbital antienlazante σ* vacío entre el carbono central y el grupo saliente . A lo largo del curso de la reacción, se forma un orbital p en el centro de reacción como resultado de la transición de los orbitales moleculares de los reactivos a los de los productos. [1]
Para lograr una superposición orbital óptima, el nucleófilo ataca 180° con respecto al grupo saliente, lo que hace que el grupo saliente sea empujado hacia el lado opuesto y se forme el producto con inversión de la geometría tetraédrica en el átomo central.
Por ejemplo, la síntesis de macrocidina A, un metabolito fúngico , implica un paso de cierre del anillo intramolecular mediante una reacción S N 2 con un grupo fenóxido como nucleófilo y un haluro como grupo saliente, formando un éter . [2] Reacciones como ésta, con un alcóxido como nucleófilo, se conocen como síntesis del éter de Williamson .
Si el sustrato que está experimentando la reacción S N 2 tiene un centro quiral , entonces puede ocurrir una inversión de configuración ( estereoquímica y actividad óptica ); esto se llama inversión de Walden . Por ejemplo, el 1-bromo-1-fluoroetano puede sufrir un ataque nucleofílico para formar 1-fluoroetano-1-ol, siendo el nucleófilo un grupo HO − . En este caso, si el reactivo es levógiro, entonces el producto sería dextrógiro y viceversa. [3]
Los cuatro factores que afectan la velocidad de la reacción, en orden de importancia decreciente, son: [4] [5]
El sustrato juega el papel más importante en la determinación de la velocidad de la reacción. Para que la reacción S N 2 ocurra más rápidamente, el nucleófilo debe acceder fácilmente al orbital antienlazante sigma entre el carbono central y el grupo saliente.
S N 2 se produce más rápidamente con sustratos que son más accesibles estéricamente en el carbono central, es decir, aquellos que no tienen tantos sustituyentes estéricamente obstaculizadores cerca. Los sustratos metílicos y primarios reaccionan más rápido, seguidos de los sustratos secundarios. Los sustratos terciarios no reaccionan a través de la vía S N 2, ya que el mayor impedimento estérico entre el nucleófilo y los grupos cercanos del sustrato hará que la reacción S N 1 ocurra primero.
Los sustratos con sistemas pi C=C adyacentes pueden favorecer reacciones tanto S N 1 como S N 2. En S N 1, los carbocationes alílicos y bencílicos se estabilizan deslocalizando la carga positiva. En S N 2, sin embargo, la conjugación entre el centro de reacción y el sistema pi adyacente estabiliza el estado de transición. Debido a que desestabilizan la carga positiva en el intermediario carbocatión, los grupos aceptores de electrones favorecen la reacción S N 2. Los grupos donadores de electrones favorecen el desplazamiento del grupo saliente y es más probable que reaccionen a través de la vía S N 1. [1]
Al igual que el sustrato, el impedimento estérico afecta la fuerza del nucleófilo. El anión metóxido , por ejemplo, es a la vez una base fuerte y un nucleófilo porque es un nucleófilo de metilo y, por tanto, no tiene obstáculos. El terc -butóxido , por otra parte, es una base fuerte, pero un nucleófilo pobre, debido a que sus tres grupos metilo dificultan su aproximación al carbono. La fuerza del nucleófilo también se ve afectada por la carga y la electronegatividad : la nucleofilicidad aumenta al aumentar la carga negativa y disminuir la electronegatividad. Por ejemplo, OH − es mejor nucleófilo que el agua, y I − es mejor nucleófilo que Br − (en disolventes próticos polares). En un disolvente aprótico polar, la nucleofilia aumenta en una columna de la tabla periódica ya que no existen enlaces de hidrógeno entre el disolvente y el nucleófilo; en este caso la nucleofilicidad refleja la basicidad. I − sería por lo tanto un nucleófilo más débil que Br − porque es una base más débil. Veredicto: un nucleófilo fuerte/aniónico siempre favorece la forma S N 2 de sustitución nucleofílica.
Los buenos grupos salientes en el sustrato conducen a reacciones S N 2 más rápidas. Un buen grupo saliente debe ser capaz de estabilizar la densidad electrónica que se produce al romper su enlace con el centro de carbono. Esta tendencia de capacidad del grupo saliente se corresponde bien con el p K a del ácido conjugado del grupo saliente (p K a H ); cuanto menor sea su valor p K aH , más rápido se desplaza el grupo saliente.
Los grupos salientes que son neutros, como el agua , los alcoholes ( R-OH ) y las aminas ( R-NH2 ) , son buenos ejemplos debido a su carga positiva cuando se unen al centro de carbono antes del ataque nucleofílico. Los haluros ( Cl − , Br − y I − ), con la excepción de F − , sirven como buenos grupos salientes aniónicos porque la electronegatividad estabiliza la densidad electrónica adicional; la excepción del fluoruro se debe a su fuerte unión al carbono.
La reactividad del grupo saliente de los alcoholes puede aumentar con sulfonatos , como tosilato ( -OT ), triflato ( -OTf ) y mesilato ( -OM ). Los grupos salientes deficientes incluyen hidróxido ( -OH ), alcóxidos ( -OR ) y amidas ( -NR2 ).
La reacción de Finkelstein es una reacción S N 2 en la que el grupo saliente también puede actuar como nucleófilo. En esta reacción, el sustrato tiene un átomo de halógeno intercambiado por otro halógeno. Como la carga negativa está más o menos estabilizada en ambos haluros, la reacción se produce en equilibrio.
El disolvente afecta la velocidad de reacción porque los disolventes pueden rodear o no a un nucleófilo, dificultando o no su aproximación al átomo de carbono. [6] Los disolventes apróticos polares, como el tetrahidrofurano , son mejores disolventes para esta reacción que los disolventes próticos polares porque los disolventes próticos polares formarán enlaces de hidrógeno con el nucleófilo, impidiéndole atacar el carbono con el grupo saliente. Un disolvente aprótico polar con constante dieléctrica baja o un extremo dipolar impedido favorecerá la forma SN 2 de reacción de sustitución nucleofílica. Ejemplos: dimetilsulfóxido , dimetilformamida , acetona , etc. Paralelamente, la solvatación también tiene un impacto significativo en la fuerza intrínseca del nucleófilo, en el que las fuertes interacciones entre el disolvente y el nucleófilo, que se encuentran en los disolventes próticos polares , proporcionan un nucleófilo más débil. Por el contrario, los disolventes apróticos polares sólo pueden interactuar débilmente con el nucleófilo y, por tanto, son capaces en menor medida de reducir la fuerza del nucleófilo. [7] [8]
La velocidad de una reacción S N 2 es de segundo orden , ya que el paso que determina la velocidad depende de la concentración del nucleófilo, [Nu − ], así como de la concentración del sustrato, [RX]. [1]
Ésta es una diferencia clave entre los mecanismos S N 1 y S N 2. En la reacción S N 1, el nucleófilo ataca después de que termina el paso limitante de la velocidad, mientras que en S N 2 el nucleófilo fuerza la salida del grupo saliente en el paso limitante. En otras palabras, la velocidad de las reacciones S N 1 depende sólo de la concentración del sustrato, mientras que la velocidad de la reacción S N 2 depende de la concentración tanto del sustrato como del nucleófilo. [1]
Se ha demostrado [9] que, excepto en casos poco comunes (pero predecibles), los sustratos primarios y secundarios funcionan exclusivamente mediante el mecanismo S N 2, mientras que los sustratos terciarios funcionan mediante la reacción S N 1. Hay dos factores que complican la determinación del mecanismo de las reacciones de sustitución nucleofílica en los carbonos secundarios:
Los ejemplos en los libros de texto de sustratos secundarios que funcionan mediante el mecanismo SN 1 implican invariablemente el uso de bromuro (u otro buen nucleófilo) como grupo saliente han confundido la comprensión de las reacciones de sustitución nucleofílica de alquilo en carbonos secundarios durante 80 años [3] . El trabajo con el sistema 2-adamantilo (S N 2 no es posible) por Schleyer y colaboradores, [11] el uso de azida (un excelente nucleófilo pero muy pobre grupo saliente) por Weiner y Sneen, [12] [13] el desarrollo de grupos salientes de sulfonato (grupos salientes buenos no nucleofílicos) y la demostración de problemas experimentales significativos en la afirmación inicial de un mecanismo S N 1 en la solvólisis de 2-bromooctano ópticamente activo por Hughes et al. [14] [3] han demostrado de manera concluyente que los sustratos secundarios pasan exclusivamente (excepto en casos inusuales pero predecibles) por el mecanismo S N 2.
Una reacción secundaria común que tiene lugar con las reacciones S N 2 es la eliminación de E2 : el anión entrante puede actuar como una base en lugar de un nucleófilo, extrayendo un protón y conduciendo a la formación del alqueno . Esta vía se ve favorecida por los nucleófilos estéricamente impedidos. Las reacciones de eliminación suelen verse favorecidas a temperaturas elevadas [15] debido al aumento de la entropía . Este efecto se puede demostrar en la reacción en fase gaseosa entre un fenolato y un bromuro de alquilo simple que tiene lugar dentro de un espectrómetro de masas : [16] [17]
En el caso del bromuro de etilo , el producto de reacción es predominantemente el producto de sustitución. A medida que aumenta el impedimento estérico alrededor del centro electrófilo, como ocurre con el bromuro de isobutilo , la sustitución se ve desfavorecida y la eliminación es la reacción predominante. Otros factores que favorecen la eliminación son la fuerza de la base. Con el sustrato de benzoato menos básico , el bromuro de isopropilo reacciona con un 55% de sustitución. En general, las reacciones en fase gaseosa y las reacciones en fase solución de este tipo siguen las mismas tendencias, aunque en la primera se eliminan los efectos del disolvente .
Un desarrollo que llamó la atención en 2008 se refiere a un mecanismo indirecto S N 2 observado en una reacción en fase gaseosa entre iones cloruro y yoduro de metilo con una técnica especial llamada imagen de haz molecular cruzado . Cuando los iones cloruro tienen suficiente velocidad, su colisión inicial con la molécula de yoduro de metilo hace que el yoduro de metilo gire una vez antes de que tenga lugar el mecanismo de desplazamiento S N 2 real. [18] [19] [20]
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