Cuando tenía tres años, la familia se mudó a la zona rural de Nebraska, donde O'Neill fue criada.
[4] A los 13 años Rose participó en una competición de dibujo para niños patrocinado por un periódico local y obtuvo el primer premio.
[5] Más tarde, el padre de O'Neill decidió que sería mejor para Rose ir a Nueva York.
Una vez en Nueva York, Rose quedó sola en un convento de monjas francesas, que la acompañaron a visitar editoriales para mostrar su trabajo.
[7] En 1897, a los 23 años, O'Neill se convirtió en la única mujer en el equipo de la revista humorística Puck.
[3][7] Mientras se encontraba en Omaha, Nebraska, Rose conoció a un joven de Virginia llamado Gray Latham.
Las artistas "jugaron roles cruciales en representar la Mujer Nueva, tanto por dibujar imágenes del ícono como por ejemplificarlo por medio de sus propias vidas".
A medida que las mujeres se introdujeron en la comunidad artística, las editoriales las contrataron para ilustrar el mundo desde una perspectiva femenina.
Otras ilustradoras exitosas fueron Jennie Augusta Brownscombe, Jessie Willcox Smith, Elizabeth Shippen Green y Violet Oakley.
[11] Junto a su hermana Callista, se unió al movimiento sufragista y realizó carteles para las marchas de protesta.
[2] Durante ese período, tuvo dificultad para encontrar trabajo ya que había perdido popularidad.
Se encuentra enterrada en el cementerio familiar en Bonniebrook junto a su madre y varios familiares.