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Ribonucleótido reductasa

La ribonucleótido reductasa ( RNR ), también conocida como ribonucleósido difosfato reductasa , es una enzima que cataliza la formación de desoxirribonucleótidos a partir de ribonucleótidos . [1] [2] Cataliza esta formación eliminando el grupo 2'-hidroxilo del anillo de ribosa de los nucleósidos difosfatos (o trifosfatos dependiendo de la clase de RNR). Esta reducción produce desoxirribonucleótidos. [3] Los desoxirribonucleótidos a su vez se utilizan en la síntesis de ADN . La reacción catalizada por RNR se conserva estrictamente en todos los organismos vivos. [4] Además, RNR juega un papel crítico en la regulación de la tasa total de síntesis de ADN para que la masa de ADN a célula se mantenga en una proporción constante durante la división celular y la reparación del ADN . [5] Una característica algo inusual de la enzima RNR es que cataliza una reacción que procede a través de un mecanismo de acción de radicales libres . [6] [7] Los sustratos para RNR son ADP , GDP , CDP y UDP . El dTDP (difosfato de desoxitimidina) es sintetizado por otra enzima ( timidilato quinasa ) a partir del dTMP (monofosfato de desoxitimidina).

Estructura

Las reductasas de ribonucleótidos se dividen en tres clases. Las enzimas RNR de clase I se construyen a partir de una subunidad alfa grande y subunidades beta pequeñas que se asocian para formar un tetrámero heterodimérico activo . Al reducir los NDP a 2'-dNDP, la enzima cataliza la síntesis de novo de desoxirribonucleótidos (dNTP), que son precursores de la síntesis de ADN y esenciales para la proliferación celular . [8] Las RNR de clase II producen un radical 5'-desoxiadenosilo por escisión homolítica del enlace C-Co en la adenosilcobalamina. Además, las RNR de clase III contienen un radical glicilo estable. [9]

Los seres humanos son portadores de RNR de clase I. La subunidad alfa está codificada por el gen RRM1, mientras que existen dos isoformas de la subunidad beta, codificadas por los genes RRM2 y RRM2B:

Cada monómero alfa de clase I consta de tres dominios : [10]

En Pfam , el segundo dominio se ha interpretado como dos dominios separados:

La subunidad beta de clase I generalmente contiene un centro dimetálico y un radical tirosilo estable . En los humanos, la subunidad beta depende de un cofactor di-hierro. En E. coli , el radical tirosilo se encuentra en la posición 122 (Y122) proporcionando el radical estable para las subunidades RNR2 de clase I. [14] En A. aegypti , este radical tirosilo se encuentra en la posición 184 (Y184). [15] El radical tirosilo está enterrado profundamente dentro de la proteína en un entorno hidrófobo, ubicado cerca del centro de hierro que se utiliza en la estabilización de un radical tirosilo. La estructura de dos hierros unidos por μ-oxo está dominada por ligandos que sirven como sitios de unión del hierro: cuatro carboxilatos [ aspartato (D146), glutamato (E177, E240 y E274)] y dos histidinas (H180 y H277). [15] La asociación se produce entre el extremo C de RNR2 y el extremo C de RNR1. [10] La actividad enzimática depende de la asociación de las subunidades RNR1 y RNR2. El sitio activo consta de los grupos ditiol activos de RNR1, así como del centro diférrico y del radical tirosilo de la subunidad RNR2.

Otros residuos de RNR2, como aspartato (D273), triptófano (W48) y tirosina (Y356) estabilizan aún más el radical tirosilo del sitio activo, lo que permite la transferencia de electrones. [10] Estos residuos ayudan en la transferencia del electrón radical de la tirosina (Y122) de RNR2 a la cisteína (C439) de RNR1. La transferencia de electrones comienza en la tirosina de RNR2 (Y122) y continúa en RNR2 al triptófano (W48), que está separado de la tirosina de RNR1 (Y731) por 2,5 nanómetros . La transferencia de electrones de RNR2 a RNR1 ocurre a través de la tirosina (Y356 a Y731) y continúa a través de la tirosina (Y730) a la cisteína (C439) en el sitio activo. [16] Las mutaciones dirigidas al sitio de la estructura primaria del RNR indican que todos los residuos citados anteriormente participan en la transferencia de larga distancia del radical libre al sitio activo. [10]

En los mosquitos A. aegypti , RNR1 retiene la mayoría de los residuos de aminoácidos cruciales, incluidos aspartato (D64) y valina (V292 o V284), que son necesarios en la regulación alostérica ; residuos de prolina (P210 y P610), leucina (L453 y L473) y metionina (M603) que se encuentran en el sitio activo hidrofóbico; residuos de cisteína (C225, C436 y C451) que participan en la eliminación de un átomo de hidrógeno y la transferencia del electrón radical en el sitio activo; residuos de cisteína (C225 y C436), asparagina (N434) y glutamato (E441) que se unen al sustrato ribonucleótido; residuos de tirosina (Y723 e Y743) que dictan la transferencia radical; y residuos de cisteína (C838 y C841) que se utilizan en la regeneración de grupos ditiol en el sitio activo. [15]

La levadura Saccharomyces cerevisiae posee una isoforma menor de la subunidad grande de la ribonucleótido-difosfato reductasa bajo la designación RNR3 o YIL066C en el cromosoma IX de la levadura. [17] Es un parálogo de la levadura RNR1 , que probablemente surgió de un evento de duplicación del genoma completo . [18] El complejo RNR cataliza el paso limitante de la velocidad en la síntesis de dNTP , regulado por las vías de replicación del ADN y puntos de control de daño del ADN a través de la localización de pequeñas subunidades.

Función

Mecanismo para catalizar la conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos. (adaptado de Nelson & Cox, 2000). (1) una transferencia de electrones en la subunidad RNR2 activa un residuo de cisteína RNR1 en el sitio activo con un radical libre; (2) el radical libre forma un radical estable en C-3, y el radical cisteína elimina un átomo de hidrógeno; (3) el catión se forma en C-2 al transferir un hidrógeno de un grupo ditiol y es estabilizado por el radical, lo que resulta en la pérdida de H2O de C-2; ( 4) un hidrógeno se transfiere desde el grupo ditiol para reducir el catión C-2; (5) el radical C-3 se reduce por el hidrógeno eliminado en el paso 2, y se genera el radical tirosilo; (6) las redoxinas transfieren dos hidrógenos al grupo disulfuro que restaura la configuración original.

La enzima ribonucleótido reductasa (RNR) cataliza la síntesis de novo de dNDP. [19] La catálisis de ribonucleósido 5'-difosfatos (NDP) implica una reducción en el carbono 2' de la ribosa 5-fosfato para formar el derivado 2'-desoxi-2'-desoxirribonucleósido 5'-difosfatos reducido (dNDP). Esta reducción se inicia con la generación de un radical libre. Después de una sola reducción, RNR requiere electrones donados de los grupos ditiol de la proteína tiorredoxina . La regeneración de la tiorredoxina ocurre cuando el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina ( NADPH ) proporciona dos átomos de hidrógeno que se utilizan para reducir los grupos disulfuro de la tiorredoxina.

Tres clases de RNR tienen mecanismos similares para la reducción de NDP, pero difieren en el dominio que genera el radical libre, el metal específico en la estructura de la metaloproteína y los donadores de electrones. Todas las clases utilizan la química de radicales libres. [10] Las reductasas de clase I utilizan un centro de hierro con conversión ferrosa a férrica para generar un radical libre tirosilo. La reducción de sustratos de NDP ocurre en condiciones aeróbicas. Las reductasas de clase I se dividen en IA y IB debido a las diferencias en la regulación. Las reductasas de clase IA se distribuyen en eucariotas , eubacterias , bacteriófagos y virus . Las reductasas de clase IB se encuentran en eubacterias. Las reductasas de clase IB también pueden utilizar un radical generado con la estabilización de un centro de manganeso binuclear . Las reductasas de clase II generan el radical libre 5'-desoxiadenosilo a partir de cobalamina (coenzima B12) y tienen una estructura más simple que las reductasas de clase I y clase III. La reducción de NDP o ribonucleótidos 5'-trifosfatos (NTP) ocurre en condiciones aeróbicas o anaeróbicas. Las reductasas de clase II se distribuyen en arqueobacterias , eubacterias y bacteriófagos. Las reductasas de clase III utilizan un radical de glicina generado con la ayuda de una S-adenosil metionina y un centro de azufre de hierro. La reducción de NTP se limita a condiciones anaeróbicas. Las reductasas de clase III se distribuyen en arqueobacterias, eubacterias y bacteriófagos. [10] [15] Los organismos no se limitan a tener una clase de enzimas. Por ejemplo, E. coli tiene RNR de clase I y clase III.

Mecanismo de reducción catalítica

El mecanismo de reacción de RNR .

El mecanismo que se acepta actualmente para la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos se representa en el siguiente esquema. El primer paso implica la abstracción del 3'- H del sustrato 1 por el radical Cys439. Posteriormente, la reacción implica la eliminación de una molécula de agua del carbono C-2' del ribonucleótido, catalizada por Cys225 y Glu441. En el tercer paso hay una transferencia de un átomo de hidrógeno desde Cys225 al carbono C-2' del radical 2'-cetilo 3, después de la transferencia previa de un protón desde Cys462 a Cys225. Al final de este paso, se obtiene un puente disulfuro aniónico radical y el intermedio cetona de capa cerrada 4. Este intermedio ha sido identificado durante la conversión de varios análogos de sustrato 2'-sustituidos, así como con el sustrato natural [20] interactuando con mutantes enzimáticos. El siguiente paso es la oxidación del puente disulfuro aniónico, con reducción concomitante del sustrato, generando 5. La densidad de espín se desplaza desde los átomos de azufre al átomo C-3' del sustrato, con transferencia simultánea de protones desde Glu441 al carbono C-3'. El último paso es el inverso del primero e implica una transferencia de hidrógeno desde Cys439 al C-3', regenerando el radical inicial y dando como resultado el producto final 6.

Modelos teóricos de algunos pasos de estos mecanismos utilizando el modelo completo de la proteína R1 se pueden encontrar en los estudios realizados por Cerqueira et al . [21] [22]

Regulación

Regulación de los RNR de clase I. Los RNR de clase I se activan mediante la unión de ATP o se inactivan mediante la unión de dATP al sitio de actividad ubicado en la subunidad RNR1. Cuando se activa la enzima, los sustratos se reducen si los efectores correspondientes se unen al sitio de especificidad de sustrato alostérico. A = cuando dATP o ATP se unen al sitio alostérico, la enzima acepta UDP y CDP en el sitio catalítico; B = cuando dGTP se une, ADP ingresa al sitio catalítico; C = cuando dTTP se une, GDP ingresa al sitio catalítico. Los sustratos (ribonucleótidos UDP, CDP, ADP y GDP) se convierten en dNTP mediante un mecanismo que implica la generación de un radical libre.

La clase I RNR comprende las subunidades RNR1 y RNR2, que pueden asociarse para formar un tetrámero heterodimérico. [6] RNR1 contiene ambos sitios alostéricos, que median la regulación de la especificidad y la actividad del sustrato. [12] Dependiendo de la configuración alostérica, uno de los cuatro ribonucleótidos se une al sitio activo.

La regulación de RNR está diseñada para mantener cantidades equilibradas de dNTP. La unión de moléculas efectoras aumenta o disminuye la actividad de RNR. Cuando el ATP se une al sitio de actividad alostérica, activa RNR. Por el contrario, cuando el dATP se une a este sitio, desactiva RNR. [10] Además de controlar la actividad, el mecanismo alostérico también regula la especificidad del sustrato y asegura que la enzima produzca una cantidad igual de cada dNTP para la síntesis de ADN. [10] En todas las clases, la unión de ATP o dATP al sitio alostérico induce la reducción de citidina 5'-difosfato (CDP) y uridina 5'-difosfato (UDP); 2'-desoxiguanosina 5'-trifosfato (dGTP) induce la reducción de adenosina 5'-difosfato (ADP); y el 2'-desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP) induce la reducción del guanosina 5'-difosfato (GDP) (Figura 1).

Las reductasas de clase IB no son inhibidas por dATP porque carecen de aproximadamente 50 aminoácidos N-terminales necesarios para el sitio de actividad alostérica. [23] Además, es importante que la actividad de la ribonucleótido reductasa esté bajo control transcripcional y postranscripcional porque la síntesis de ADN libre de daños depende de un grupo equilibrado de desoxirribonucleótidos. [24] Las células eucariotas con reductasas de clase IA tienen un mecanismo de control negativo para desactivar la síntesis de dNTP a medida que se acumulan. Este mecanismo protege a la célula de los efectos tóxicos y mutagénicos que pueden surgir de la sobreproducción de dNTP porque los cambios en los grupos equilibrados de dNTP conducen al daño del ADN y la muerte celular. [25] [26] Aunque la sobreproducción de dNTP o un suministro desequilibrado de ellos puede conducir a la incorporación incorrecta de nucleótidos al ADN, el suministro de dNTP puede permitir la reparación del ADN. p53R2 es una subunidad pequeña de la ribonucleótido reductasa que puede inducir dicha reparación. Los cambios en este homólogo R2 inducido por p53 pueden causar una disminución del ADN mitocondrial y, en consecuencia, p53R2 cumple un papel importante en el suministro de dNTP. [27]

La RNR puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [28]

Inhibidores de RNR1 y RNR2

En general, los inhibidores de RNR de clase I se pueden dividir en tres grupos principales: inhibidores de la traducción, que bloquean la síntesis de la enzima; inhibidores de la dimerización, que impiden la asociación de las dos subunidades de RNR (R1 y R2); e inhibidores catalíticos, que inactivan la subunidad R1 y/o la subunidad R2. [21]

La RNR de clase I puede ser inhibida por péptidos similares al extremo C de la RNR2. Estos péptidos pueden competir con la RNR2 por la unión a la RNR1 y, como resultado, la RNR1 no forma un complejo enzimáticamente activo con la RNR2. [29] [30] Aunque el extremo C de las proteínas RNR2 es diferente en las distintas especies, la RNR2 puede interactuar con la RNR1 en distintas especies. [31] Cuando se reemplazó el extremo C de la RNR2 de ratón por los residuos de aminoácidos del extremo C de la RNR2 de E. coli (7 o 33), la subunidad quimérica de la RNR2 todavía se une a las subunidades de la RNR1 de ratón. Sin embargo, carecen de actividad enzimática debido probablemente a la eliminación de residuos involucrados en la transferencia del electrón del radical libre de la RNR2 a la subunidad RNR1. [30]

Los péptidos pequeños pueden inhibir específicamente la unión de las subunidades RNR2 con RNR1 cuando comparten una similitud significativa con el extremo C-terminal RNR2 normal. [32] Esta inhibición de la unión de RNR2 con RNR1 se ha probado con éxito en el virus del herpes simple (HSV) RNR. Cuando se utilizó un oligómero de 7 aminoácidos (GAVVNDL) truncado del extremo C-terminal de la subunidad RNR2 en ensayos de competencia, evitó que el RNR2 normal formara un complejo enzimáticamente activo con RNR1. [33] También se han utilizado con éxito otros inhibidores de péptidos pequeños similares al extremo C-terminal RNR2 para inhibir la actividad enzimática del HSV RNR y, por lo tanto, la replicación del HSV. [34] En modelos de ratones de queratitis estromal y neovascularización corneal ( enfermedad ocular por HSV ), se ha informado que un pequeño análogo C-terminal RNR2 BILD 1263 inhibe el RNR y es eficaz para prevenir estas enfermedades. [35] En algunos casos, aunque el tratamiento con análogos pequeños del extremo C no detenga la propagación de la enfermedad, aún pueden ayudar a la curación. En el HSV resistente al aciclovir (PAAr5), se ha informado que un inhibidor de péptido pequeño BILD 1633 es de 5 a 10 veces más potente que BILD 1263 contra la infección cutánea por PAAr5. [36] Un enfoque de terapia combinada (BILD 1633 y aciclovir) es más eficaz para curar lesiones tópicas en ratones. Estos datos sugieren que los inhibidores de péptidos pequeños que compiten con RNR2 por la unión a RNR1 son útiles para prevenir la propagación del HSV.

El galio inhibe la RNR2 al sustituir al Fe 3+ en el sitio activo. El maltolato de galio es una forma de galio biodisponible por vía oral que aprovecha esta actividad inhibidora para tratar el cáncer, las infecciones y otras enfermedades. [37]

Los medicamentos hidroxiurea [38] y gadolinio motexafin interfieren con la acción de esta enzima. [39]

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