El retinol , también llamado vitamina A 1 , es una vitamina liposoluble de la familia de la vitamina A que se encuentra en los alimentos y se utiliza como suplemento dietético . [3] El retinol u otras formas de vitamina A son necesarias para la visión, el desarrollo celular, el mantenimiento de la piel y las membranas mucosas , la función inmunológica y el desarrollo reproductivo. [3] Las fuentes dietéticas incluyen pescado, productos lácteos y carne. [3] Como suplemento se utiliza para tratar y prevenir la deficiencia de vitamina A , especialmente la que resulta en xeroftalmia . [1] Se toma por vía oral o mediante inyección en un músculo . [1] Como ingrediente en productos para el cuidado de la piel, se utiliza para reducir las arrugas y otros efectos del envejecimiento de la piel. [4]
El retinol en dosis normales es bien tolerado. [1] Las dosis altas pueden causar agrandamiento del hígado , piel seca e hipervitaminosis A. [ 1] [5] Las dosis altas durante el embarazo pueden dañar al feto. [1] El cuerpo convierte el retinol en retinal y ácido retinoico , a través de los cuales actúa. [3]
El retinol se descubrió en 1909, se aisló en 1931 y se fabricó por primera vez en 1947. [6] [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] El retinol está disponible como medicamento genérico y de venta libre . [1] En 2021, la vitamina A fue el medicamento número 298 más recetado en los Estados Unidos, con más de 500.000 recetas. [9] [10]
El retinol se utiliza para tratar la deficiencia de vitamina A.
Se pueden utilizar tres enfoques cuando las poblaciones tienen niveles bajos de vitamina A: [11]
El retinol también se utiliza para reducir el riesgo de complicaciones en pacientes con sarampión . [12]
La ingesta diaria recomendada (IDR) de vitamina A suplementaria preformada para hombres y mujeres adultos es de 900 y 700 unidades de actividad de retinol (RAE)/día, respectivamente, o aproximadamente 3000 UI y 2300 UI. [3] Durante el embarazo, la IDR de vitamina A es de 750–770 RAE/día (aproximadamente 2500–2550 UI). [3] Durante la lactancia , la IDR aumenta a 1200–1300 RAE/día (aproximadamente 4000–4300 UI, con diferencias según la edad). [3]
Las unidades de actividad del retinol solo se pueden convertir a UI (unidades internacionales) cuando se conoce la fuente de vitamina A. [3] Los valores de UI enumerados anteriormente no se aplican a las fuentes alimentarias de vitamina A. [3]
El exceso de vitamina A en forma de retinoide puede ser perjudicial. El cuerpo convierte la forma dimerizada, caroteno , en vitamina A según sea necesario, por lo que los niveles altos de caroteno no son tóxicos, mientras que las formas de éster (animales) sí lo son. Los hígados de ciertos animales, especialmente los adaptados a entornos polares, como los osos polares y las focas, [13] a menudo contienen cantidades de vitamina A que serían tóxicas para los humanos. Por lo tanto, la toxicidad de la vitamina A se informa típicamente en exploradores del Ártico y personas que toman grandes dosis de vitamina A sintética. La primera muerte documentada posiblemente causada por envenenamiento con vitamina A fue la de Xavier Mertz , un científico suizo , que murió en enero de 1913 en una expedición antártica que había perdido sus suministros de alimentos y se había comido a sus perros de trineo. Mertz puede haber consumido cantidades letales de vitamina A al comer los hígados de los perros. [14]
La toxicidad aguda por vitamina A ocurre cuando una persona ingiere vitamina A en grandes cantidades superiores al valor diario recomendado en el umbral de 25.000 UI/kg o más. A menudo, el paciente consume alrededor de 3 a 4 veces la especificación de la RDA. [15] Se cree que la toxicidad de la vitamina A está asociada con los métodos para aumentar la vitamina A en el cuerpo, como la modificación de los alimentos, la fortificación y la suplementación, todos los cuales se utilizan para combatir la deficiencia de vitamina A. [16] La toxicidad se clasifica en dos categorías: aguda y crónica. La primera ocurre unas horas o días después de la ingestión de una gran cantidad de vitamina A. La toxicidad crónica tiene lugar cuando se consumen alrededor de 4.000 UI/kg o más de vitamina A durante un tiempo prolongado. Los síntomas de ambas incluyen náuseas, visión borrosa, fatiga, pérdida de peso y anomalías menstruales. [17]
Se sospecha que el exceso de vitamina A contribuye a la osteoporosis . Esto parece ocurrir en dosis mucho más bajas que las necesarias para inducir una intoxicación aguda. Solo la vitamina A preformada puede causar estos problemas, porque la conversión de carotenoides o ésteres de retinilo en vitamina A se regula a la baja cuando se satisfacen los requisitos fisiológicos; [18] pero la absorción excesiva de carotenoides puede causar carotenosis .
El exceso de vitamina A preformada durante el embarazo temprano se asocia con un aumento significativo de defectos congénitos. [19] Estos defectos pueden ser graves, incluso mortales. Incluso el doble de la cantidad diaria recomendada puede causar defectos congénitos graves. [20] La FDA recomienda que las mujeres embarazadas obtengan su vitamina A de alimentos que contengan betacaroteno y que se aseguren de consumir no más de 5000 UI de vitamina A preformada (si es que consumen alguna) por día. Aunque la vitamina A es necesaria para el desarrollo fetal, la mayoría de las mujeres tienen reservas suficientes de vitamina A en sus células hepáticas, [21] por lo que se debe evitar estrictamente la suplementación excesiva.
Una revisión de todos los ensayos controlados aleatorios en la literatura científica realizada por la Colaboración Cochrane publicada en JAMA en 2007 encontró que la suplementación con betacaroteno o vitamina A aumentó la mortalidad en un 5% y un 16%, respectivamente. [22] Este efecto se ha atribuido al papel del retinol y el ácido retinoico en el aumento del colesterol y los triglicéridos circulantes, así como en la promoción de la incidencia del cáncer. [23]
Estudios realizados en países en desarrollo como India, Bangladesh e Indonesia sugieren firmemente que, en poblaciones en las que la deficiencia de vitamina A es común y la mortalidad materna es alta, administrar retinol a mujeres embarazadas puede reducir en gran medida la mortalidad materna. [24] De manera similar, administrar a recién nacidos 50.000 UI (15 mg) de vitamina A dentro de los dos días posteriores al nacimiento puede reducir significativamente la mortalidad neonatal. [25] [26]
El retinol u otras formas de vitamina A son necesarias para la vista, el mantenimiento de la piel y el desarrollo humano. [1] Aparte de la visión, que requiere 11-cis retinal, el compuesto activo es el ácido retinoico, sintetizado a partir del retinal, que a su vez se sintetiza a partir del retinol. Las diferentes funciones biológicas del ácido retinoico dependen de su estereoquímica y de si está presente en las formas todo-trans, 9-cis o 13-cis. [27]
El ácido retinoico, a través del receptor de ácido retinoico, influye en el proceso de diferenciación celular y, por lo tanto, en el crecimiento y desarrollo de los embriones. Durante el desarrollo, existe un gradiente de concentración de ácido retinoico a lo largo del eje anteroposterior (cabeza-cola). Las células del embrión responden al ácido retinoico de manera diferente según la cantidad presente. Por ejemplo, en los vertebrados, el rombencéfalo forma transitoriamente ocho rombómeros y cada uno de ellos tiene un patrón específico de genes que se expresan. Si el ácido retinoico no está presente, los últimos cuatro rombómeros no se desarrollan. En cambio, los rombómeros 1 a 4 crecen para cubrir la misma cantidad de espacio que los ocho ocuparían normalmente. El ácido retinoico tiene sus efectos activando un patrón diferencial de genes Homeobox (Hox) que codifican diferentes factores de transcripción de homeodominio que, a su vez, pueden activar genes específicos del tipo de célula. [28] La eliminación del gen Homeobox (Hox-1) del rombómero 4 hace que las neuronas que crecen en esa región se comporten como neuronas del rombómero 2. El ácido retinoico no es necesario para la formación de patrones en la retina como se propuso originalmente, pero el ácido retinoico sintetizado en la retina se secreta en el mesénquima circundante , donde es necesario para prevenir el crecimiento excesivo del mesénquima perióptico que puede causar microftalmia, defectos en la córnea y el párpado, y rotación de la copa óptica. [29]
El ácido retinoico sintético se utiliza en la diferenciación de células madre hacia destinos más comprometidos, lo que refleja la importancia del ácido retinoico en las vías naturales de desarrollo embrionario. Se cree que inicia la diferenciación en una serie de linajes celulares diferentes a través de la activación del receptor de ácido retinoico . Tiene numerosas aplicaciones en la inducción experimental de la diferenciación de células madre; entre ellas se encuentra la diferenciación de células madre embrionarias humanas hacia linajes del intestino anterior posterior. [28]
El retinol es un compuesto esencial en el ciclo de reacciones químicas activadas por la luz llamado " ciclo visual " que subyace a la visión de los vertebrados. El retinol es convertido por la proteína RPE65 dentro del epitelio pigmentario de la retina en 11- cis -retinal. Esta molécula luego es transportada a las células fotorreceptoras de la retina (las células de bastón o cono en los mamíferos) donde se une a una proteína opsina y actúa como un interruptor molecular activado por la luz. Cuando el 11- cis -retinal absorbe luz, se isomeriza en todo- trans -retinal. El cambio en la forma de la molécula a su vez cambia la configuración de la opsina en una cascada que conduce a la activación neuronal , que señala la detección de la luz. [30] La opsina luego se divide en el componente proteico (como la metarrodopsina ) y el cofactor todo- trans -retinal. La regeneración de la opsina activa requiere la conversión de todo -trans -retinal de nuevo a 11- cis -retinal a través del retinol. La regeneración del 11- cis -retinal ocurre en los vertebrados a través de la conversión del todo -trans -retinol en 11- cis -retinol en una secuencia de transformaciones químicas que ocurre principalmente en las células epiteliales pigmentarias. [31]
Sin cantidades adecuadas de retinol, la regeneración de la rodopsina es incompleta y se produce ceguera nocturna . La ceguera nocturna, la incapacidad de ver bien con poca luz, está asociada a una deficiencia de vitamina A , una clase de compuestos que incluye el retinol y el retinal. En las primeras etapas de la deficiencia de vitamina A , los bastones más sensibles a la luz y abundantes , que tienen rodopsina , tienen una sensibilidad deteriorada, y las células de los conos se ven menos afectadas. Los conos son menos abundantes que los bastones y se presentan en tres tipos, cada uno contiene su propio tipo de yodopsina , las opsinas de los conos. Los conos median la visión del color y la visión en luz brillante (visión diurna).
La síntesis de glicoproteínas requiere un nivel adecuado de vitamina A. En caso de deficiencia grave de vitamina A, la falta de glicoproteínas puede provocar úlceras corneales o licuefacción. [32]
La vitamina A participa en el mantenimiento de varios tipos de células inmunes tanto del sistema inmune innato como del adquirido. [33] Estos incluyen los linfocitos ( células B , células T y células asesinas naturales ), así como muchos mielocitos ( neutrófilos , macrófagos y células dendríticas mieloides ). La vitamina A mantiene las barreras inmunes en el intestino a través de su actividad como ácido retinoico. [34]
Las deficiencias de vitamina A se han relacionado con una mayor susceptibilidad a las infecciones y la inflamación de la piel. [35] La vitamina A parece modular la respuesta inmune innata y mantiene la homeostasis de los tejidos epiteliales y la mucosa a través de su metabolito, el ácido retinoico (AR). Como parte del sistema inmune innato, los receptores tipo Toll en las células de la piel responden a los patógenos y al daño celular induciendo una respuesta inmune proinflamatoria que incluye una mayor producción de AR. [35] El epitelio de la piel se encuentra con bacterias, hongos y virus. Los queratinocitos de la capa epidérmica de la piel producen y secretan péptidos antimicrobianos (AMP). La producción de AMP resistina y catelicidina , son promovidas por AR. [35] Otra forma en que la vitamina A ayuda a mantener una piel saludable y un microbioma del folículo piloso , especialmente en la cara, es mediante la reducción de la secreción de sebo , que es una fuente de nutrientes para las bacterias. [35] El retinol ha sido objeto de estudios clínicos relacionados con su capacidad para reducir la aparición de líneas finas en la cara y el cuello. [4] [36]
La vitamina A puede ser necesaria para la formación normal de glóbulos rojos ; [37] [38] su deficiencia causa anomalías en el metabolismo del hierro . [39] La vitamina A es necesaria para producir glóbulos rojos a partir de células madre a través de la diferenciación de retinoides. [40]
Cuando se hace referencia a las cantidades dietéticas o a la ciencia nutricional , el retinol suele medirse en unidades internacionales (UI). La UI hace referencia a la actividad biológica y, por lo tanto, es exclusiva de cada compuesto individual; sin embargo, 1 UI de retinol equivale aproximadamente a 0,3 microgramos (300 nanogramos).
Esta vitamina desempeña un papel esencial en la visión, en particular la visión nocturna, el desarrollo normal de los huesos y los dientes, la reproducción y la salud de la piel y las membranas mucosas (la capa que secreta moco y recubre regiones del cuerpo como el tracto respiratorio). Si bien la vitamina A suele considerarse un antioxidante que previene el cáncer, no tiene actividad antioxidante [41] y se ha demostrado que promueve el desarrollo de muchos cánceres. [42] [43]
Existen dos fuentes de vitamina A dietética. Las formas de éster de retinol o retinol, que están inmediatamente disponibles para el cuerpo o los precursores de caroteno , también conocidos como provitaminas, que deben ser convertidos a formas activas por el cuerpo. Estos se obtienen de frutas y verduras que contienen pigmentos amarillos, naranjas y verdes oscuros, conocidos como carotenoides , siendo el más conocido el β-caroteno. [44] Por esta razón, las cantidades de vitamina A se miden en Equivalentes de Retinol (RE). Un RE equivale a 0,001 mg de retinol, o 0,006 mg de β-caroteno, o 3,3 Unidades Internacionales de vitamina A.
La vitamina A es liposoluble y se almacena en el hígado y el tejido graso. [45] Cuando una parte particular del cuerpo la necesita, el hígado libera algo de vitamina A, que es transportada por la sangre y enviada a las células y tejidos objetivo. [46]
La ingesta diaria recomendada (IDR) de vitamina A para un hombre de 25 años es de 900 microgramos/día, o 3000 UI. Los valores diarios recomendados por el Servicio Nacional de Salud son ligeramente inferiores: 700 microgramos para los hombres y 600 microgramos para las mujeres. [47]
Durante el proceso de absorción en los intestinos , el retinol se incorpora a los quilomicrones en forma de éster, y son estas partículas las que median el transporte al hígado . Las células hepáticas almacenan vitamina A en forma de éster, y cuando se necesita retinol en otros tejidos, se desesterifica y se libera en la sangre en forma de alcohol. Luego, el retinol se adhiere a un transportador sérico, la proteína de unión al retinol , para transportarlo a los tejidos objetivo. [48] Una proteína de unión dentro de las células, la proteína de unión al ácido retinoico celular, sirve para almacenar y mover el ácido retinoico intracelularmente .
La deficiencia de vitamina A es común en los países en desarrollo, pero rara vez se observa en los países desarrollados. Aproximadamente entre 250.000 y 500.000 niños desnutridos en el mundo en desarrollo quedan ciegos cada año debido a una deficiencia de vitamina A. [49] La deficiencia de vitamina A en las mujeres embarazadas aumenta la tasa de mortalidad de los niños poco después del parto. [50] La ceguera nocturna es uno de los primeros signos de deficiencia de vitamina A. La deficiencia de vitamina A contribuye a la ceguera al agotar la forma necesaria para la rodopsina. [31]
Los retinoides se encuentran de forma natural solo en alimentos de origen animal. Cada uno de los siguientes contiene al menos 0,15 mg de retinoides por cada 50 a 198 g (1,75 a 7 oz):
Son posibles muchos isómeros geométricos diferentes de retinol, retinal y ácido retinoico como resultado de una configuración trans o cis de cuatro de los cinco enlaces dobles que se encuentran en la cadena de polieno . Los isómeros cis son menos estables y pueden convertirse fácilmente a la configuración todo -trans (como se ve en la estructura del todo- trans -retinol que se muestra en la parte superior de esta página). Sin embargo, algunos isómeros cis se encuentran de forma natural y llevan a cabo funciones esenciales. Por ejemplo, el isómero 11- cis - retinal es el cromóforo de la rodopsina , la molécula fotorreceptora de los vertebrados . La rodopsina está compuesta por el 11-cis-retinal unido covalentemente a través de una base de Schiff a la proteína opsina (ya sea opsina de bastón o opsinas de cono azul, rojo o verde). El proceso de la visión se basa en la isomerización inducida por la luz del cromóforo de 11- cis a todo- trans, lo que da como resultado un cambio de la conformación y la activación de la molécula fotorreceptora. [31]
Muchas de las funciones no visuales de la vitamina A están mediadas por el ácido retinoico, que regula la expresión genética activando los receptores nucleares de ácido retinoico . [29] Las funciones no visuales de la vitamina A son esenciales en la función inmunológica, la reproducción y el desarrollo embrionario de los vertebrados como lo evidencia el crecimiento deficiente, la susceptibilidad a las infecciones y los defectos de nacimiento observados en poblaciones que reciben vitamina A subóptima en su dieta.
El retinol se sintetiza a partir de la descomposición del β-caroteno . En primer lugar, la β-caroteno 15,15'-monooxigenasa escinde el β-caroteno en el doble enlace central, creando un epóxido . Luego, este epóxido es atacado por el agua, creando dos grupos hidroxilo en el centro de la estructura. La escisión se produce cuando estos alcoholes se oxidan a aldehídos utilizando NADH . Este compuesto se llama retinal. Luego, el retinal se reduce a retinol por la enzima retinol deshidrogenasa . La retinol deshidrogenasa es una enzima que depende del NADH. [52]
El retinol se fabrica industrialmente a través de síntesis total utilizando un método desarrollado por BASF [53] [54] o una reacción de Grignard utilizada por Hoffman-La Roche . [55] Se cree que los dos principales proveedores, DSM y BASF, utilizan síntesis total. [56]
El mercado mundial de retinol sintético se destina principalmente a la alimentación animal, dejando aproximadamente el 13% para una combinación de alimentos, medicamentos recetados y suplementos dietéticos. [56] La primera síntesis industrializada de retinol fue lograda por la empresa Hoffmann-La Roche en 1947. En las décadas siguientes, otras ocho empresas desarrollaron sus propios procesos. La β-ionona, sintetizada a partir de acetona, es el punto de partida esencial para todas las síntesis industriales. Cada proceso implica el alargamiento de la cadena de carbono insaturada. [56] El retinol puro es extremadamente sensible a la oxidación y se prepara y transporta a bajas temperaturas y atmósferas libres de oxígeno. Cuando se prepara como suplemento dietético o aditivo alimentario, el retinol se estabiliza como los derivados de éster acetato de retinilo o palmitato de retinilo . Antes de 1999, tres empresas, Roche, BASF y Rhone-Poulenc controlaban el 96% de las ventas mundiales de vitamina A. En 2001, la Comisión Europea impuso multas totales de 855,22 euros a estas y otras cinco empresas por su participación en ocho cárteles distintos de reparto de mercado y fijación de precios que se remontan a 1989. Roche vendió su división de vitaminas a DSM en 2003. DSM y BASF tienen la mayor parte de la producción industrial. [56]
En 1912, Frederick Gowland Hopkins demostró que otros factores accesorios desconocidos que se encuentran en la leche, además de los carbohidratos , las proteínas y las grasas , eran necesarios para el crecimiento de las ratas. Hopkins recibió un Premio Nobel por este descubrimiento en 1929. [57] Un año después, Elmer McCollum , un bioquímico de la Universidad de Wisconsin-Madison , y su colega Marguerite Davis identificaron un nutriente liposoluble en la grasa de la mantequilla y el aceite de hígado de bacalao . Su trabajo confirmó el de Thomas Burr Osborne y Lafayette Mendel , en Yale , también en 1913, que sugirieron un nutriente liposoluble en la grasa de la mantequilla. [58] Los "factores accesorios" fueron denominados "liposolubles" en 1918 y más tarde "vitamina A" en 1920. En 1931, el químico suizo Paul Karrer describió la estructura química de la vitamina A. [57] El ácido retinoico y el retinol fueron sintetizados por primera vez en 1946 y 1947 por dos químicos holandeses, David Adriaan van Dorp y Jozef Ferdinand Arens. [59] [60]
En 1967, George Wald fue co-ganador del Premio Nobel de Fisiología y Medicina "..."por sus descubrimientos sobre los procesos visuales químicos y fisiológicos primarios en el ojo." [61] Las células fotorreceptoras del ojo contienen un cromóforo compuesto por la proteína opsina y 11-cis retinal . Cuando es alcanzado por la luz, el 11-cis retinal sufre fotoisomerización a retinal todo-trans y, a través de una cascada de transducción de señales, envía una señal nerviosa al cerebro. El retinal todo-trans se reduce a retinol todo-trans y viaja de regreso al epitelio pigmentario de la retina para reciclarse a 11-cis retinal y conjugarse a opsina. [62]
Aunque la vitamina A no se confirmó como un nutriente esencial ni se describió su estructura química hasta el siglo XX, las observaciones escritas de las condiciones creadas por la deficiencia de este nutriente aparecieron mucho antes en la historia. Sommer clasificó los relatos históricos relacionados con la vitamina A y/o las manifestaciones de su deficiencia de la siguiente manera: relatos "antiguos"; descripciones clínicas de los siglos XVIII y XIX (y sus supuestas asociaciones etiológicas); experimentos con animales de laboratorio de principios del siglo XX, y observaciones clínicas y epidemiológicas que identificaron la existencia de este nutriente único y las manifestaciones de su deficiencia. [24]
