El ciclo visual es un proceso en la retina que repone la molécula retiniana para su uso en la visión . La retina es el cromóforo de la mayoría de las opsinas visuales , lo que significa que captura los fotones para comenzar la cascada de fototransducción . Cuando se absorbe el fotón, el retiniano 11-cis se fotoisomeriza en retiniano totalmente trans a medida que es expulsado de la proteína opsina. Cada molécula de retina debe viajar desde la célula fotorreceptora al EPR y viceversa para actualizarse y combinarse con otra opsina. Esta vía enzimática cerrada de la retina 11-cis a veces se denomina ciclo visual de Wald en honor a George Wald (1906-1997), quien recibió el Premio Nobel en 1967 por su trabajo para su descubrimiento.
El retiniano es un cromóforo que forma proteínas retinilideno fotosensibles cuando se une covalentemente a proteínas llamadas opsinas . La retina puede fotoisomerizarse por sí sola, pero requiere estar unida a una proteína opsina para activar la cascada de fototransducción y ajustar la sensibilidad espectral a longitudes de onda más largas, lo que permite la visión del color .
El retiniano es una especie de retinoide y la forma aldehído de la vitamina A. La retina es interconvertible con el retinol , la forma de transporte y almacenamiento de la vitamina A. Durante el ciclo visual, la retina se mueve entre varios isómeros diferentes y también se convierte en retinol y éster de retinilo . Los retinoides pueden derivarse de la oxidación de carotenoides como el betacaroteno o pueden consumirse directamente. Para llegar a la retina, se une a la Proteína fijadora de Retinol (RBP) y a la Transtiretina , lo que impide su filtración en los glomérulos .
Al igual que en el transporte a través de la vía RBP-Transtiretina, los retinoides siempre deben estar unidos a moléculas de chaperona , por varias razones. Los retinoides son tóxicos, insolubles en soluciones acuosas y propensos a la oxidación y, como tales, deben unirse y protegerse cuando están dentro del cuerpo. El cuerpo utiliza una variedad de acompañantes, particularmente en la retina, para transportar los retinoides.
El ciclo visual es consistente dentro de los mamíferos , y se resume de la siguiente manera:
Los pasos 3, 4, 5 y 6 ocurren en los segmentos externos de los bastones ; Los pasos 1, 2 y 7 ocurren en las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR).
Cuando se absorbe un fotón , el 11- cis -retinal se transforma en todo- trans -retinal y se desplaza al sitio de salida de la rodopsina . No abandonará la proteína opsina hasta que otro cromóforo nuevo la reemplace, excepto en la vía ABCR. Mientras todavía está unido a la opsina, el todo- trans -retinal se transforma en todo- trans -retinol por la acción de la todo- trans -retinol deshidrogenasa. Luego pasa a la membrana celular del bastón, donde es acompañado por la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores (IRBP) hasta el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Luego ingresa a las células del EPR y se transfiere a la chaperona de la proteína de unión al retinol celular (CRBP).
Cuando está dentro de la célula del EPR, unido a CRBP, el todo- trans -retinol es esterificado por la lecitina retinol aciltransferasa (LRAT) para formar un éster de retinilo. Los ésteres de retinilo del RPE están acompañados por una proteína conocida como RPE65 . Es de esta forma que el EPR almacena la mayoría de sus retinoides, ya que el EPR almacena de 2 a 3 veces más retinoides que la propia retina neural. Cuando se requiere más cromóforo, la isomerohidrolasa actúa sobre los ésteres de retinilo para producir 11- cis -retinol, que se transfiere a la proteína de unión a retinaldehído celular (CRALBP). El 11- cis -retinol se transforma en 11-cis-retinol mediante la 11-cis-retinol deshidrogenasa y luego se envía de regreso a las células fotorreceptoras a través de IRBP . Allí, reemplaza el cromóforo gastado en las moléculas de opsina, haciendo que la opsina sea fotosensible.
En circunstancias normales, el cromóforo gastado es descargado de la proteína por un cromóforo "recargado" entrante. Sin embargo, a veces el cromóforo gastado puede abandonar la proteína opsina antes de su reemplazo, cuando se une a la proteína ABCA4 (también conocida como ABCR). En esta etapa, también se transforma en todo- trans -retinol y luego abandona el segmento externo del fotorreceptor a través de la chaperona IRBP. Luego sigue el ciclo visual convencional. Es a partir de esta vía que se puede explicar la presencia de opsina sin cromóforo.
El ciclo visual puede ser regulado por el sistema del receptor acoplado a proteína G de la retina (opsina RGR) . Cuando la luz activa la opsina RGR, se acelera el reciclaje del cromóforo en el EPR. Este mecanismo proporciona cromóforo adicional después de blanqueamientos intensos y puede verse como un mecanismo importante en las primeras fases de adaptación a la oscuridad y reposición de cromóforo.
Se cree que existe un ciclo visual alternativo, que utiliza células gliales de Müller en lugar del epitelio pigmentario de la retina . En esta vía, los conos reducen el retinol todo trans a retinol todo trans a través de la retinol deshidrogenasa todo trans y luego transportan el retinol todo trans a las células de Müller. Allí, la transretinol isomerasa lo transforma en 11-cis retinol y puede almacenarse como ésteres de retinilo dentro de las células de Müller o transportarse de regreso a los fotorreceptores de los conos, donde se transforma de 11-cis retinol a 11-cis. retinal por 11-cis Retinal Deshidrogenasa. Esta vía ayuda a explicar la rápida adaptación a la oscuridad en el sistema de conos y la presencia de 11-cis retinal deshidrogenasa en los fotorreceptores de los conos, ya que no se encuentra en los bastones, solo en el EPR. [3]
La melanopsina es una opsina visual presente en las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC), también con un cromáforo retiniano. Sin embargo, a diferencia de los pigmentos de bastones y conos, la melanopsina tiene la capacidad de actuar como fotopigmento excitable y como fotoisomerasa . Por lo tanto, la melanopsina es capaz de isomerizar todo transretinal en 11 cisretinal cuando se estimula con otro fotón. Por lo tanto, un ipRGC no depende de las células de Müller y/o de las células del epitelio pigmentario de la retina para esta conversión. [4]
Se ha propuesto un posible mecanismo para la amaurosis congénita de Leber como la deficiencia de RPE65 . Sin la proteína RPE65, el EPR no puede almacenar ésteres de retinilo y, por tanto, el ciclo visual se interrumpe. En las etapas iniciales de la enfermedad, los conos no se ven afectados, ya que pueden depender del ciclo visual alternativo de las células de Müller. Sin embargo, las varillas no tienen acceso a esta alternativa y quedan inertes. Por lo tanto, la LCA se manifiesta como nictalopía (ceguera nocturna). En las últimas etapas de la enfermedad, se observa retinopatía general a medida que los bastones pierden su capacidad de emitir señales. Como resultado, los bastones secretan continuamente glutamato , un neurotransmisor, a un ritmo que las células de Müller no pueden absorber. Los niveles de glutamato se acumularán dentro de la retina, donde alcanzarán niveles neurotóxicos. La deficiencia de RPE65 sería de origen genético y es sólo una de las muchas posibles fisiopatologías propuestas para la enfermedad. Sin embargo, existe una terapia génica retiniana para reintroducir genes RPE65 normales que ha sido aprobada por la FDA desde 2017. [5]