La Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN, por sus siglas en inglés) es una red mundial de ensayos clínicos colaborativos que reúne a investigadores, especialistas en ética, miembros de la comunidad y otros socios para desarrollar y probar la seguridad y eficacia de intervenciones diseñadas para prevenir la adquisición y transmisión del VIH . Los estudios de la HPTN evalúan nuevas intervenciones y estrategias de prevención del VIH en poblaciones y regiones geográficas que soportan una carga desproporcionada de infección. La HPTN está comprometida con los más altos estándares éticos para sus ensayos clínicos y reconoce la importancia de la participación de la comunidad en todas las fases del proceso de investigación.
La HPTN se estableció en 2000, basándose en el trabajo de la Red de VIH para ensayos de prevención (HIVNET). El Centro de liderazgo y operaciones (LOC) de HPTN tiene su sede en FHI 360 , Durham, Carolina del Norte. [1] Su Centro de laboratorio (LC) Archivado el 3 de octubre de 2018 en Wayback Machine está en la Universidad Johns Hopkins , Baltimore, MD y el Centro de gestión de datos y estadísticas (SDMC) está alojado dentro del Centro estadístico para la investigación y prevención del VIH/SIDA (SCHARP) en el Centro de investigación del cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington. El Centro de modelado de HPTN, parte del SDMC, es una colaboración entre el Departamento de Epidemiología de Enfermedades Infecciosas en el Imperial College de Londres, Reino Unido, y SCHARP.
El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. , el Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU. , la Oficina del Director, el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas de EE. UU. y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver , todos parte de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. , cofinancian la HPTN.
Instantánea
- Más de 60 ensayos en curso o finalizados [ ¿cuándo? ]
- Más de 172.000 participantes del estudio inscritos y evaluados [ ¿cuándo? ]
- 56 sitios de investigación clínica activos en 13 países [ ¿cuándo? ]
- 880+ publicaciones [ ¿cuándo? ]
Declaración de misión
La HPTN se dedica al descubrimiento y desarrollo de estrategias de investigación nuevas e innovadoras para reducir la adquisición y transmisión del VIH . [ cita requerida ]
Liderazgo
El grupo de liderazgo de HPTN es un subconjunto del Comité Ejecutivo (CE). El CE incluye investigadores de las Unidades de Ensayos Clínicos (UCC), el Centro de Liderazgo y Operaciones (LOC), el Centro de Gestión de Datos y Estadísticas (SDMC), el Centro de Laboratorio (LC), representantes de la comunidad, representantes de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y otras personas con experiencia en las áreas de investigación científica de HPTN. [ cita requerida ]
La CE, bajo la dirección de los investigadores principales (IP) de la HPTN, el Dr. Myron Cohen [ ¿cuándo? ] y la Dra. Wafaa El-Sadr [ ¿cuándo? ], en colaboración con el NIH, establece las prioridades de investigación de la HPTN y dirige su agenda científica.
Grupos y comités de red
La HPTN es una red global de investigadores de las Unidades de Ensayos Clínicos (CTU), el Centro de Liderazgo y Operaciones (LOC) que incluye expertos reconocidos en prevención del VIH , socios de liderazgo del Centro de Laboratorio (LC) y el Centro de Gestión Estadística y de Datos (SDMC) de la red y varios grupos de trabajo (WG) y comités encargados de la gestión científica y el apoyo operativo de la red. [ cita requerida ]
El presidente del CE recomienda, y el CE en pleno aprueba, los presidentes y los miembros de los comités de la HPTN. Los miembros de los comités ejercen sus funciones durante la duración del acuerdo de cooperación, y los presidentes ejercen sus funciones durante un período de tres años, a menos que se especifique lo contrario. Los mandatos de los presidentes de los comités pueden extenderse con la aprobación del presidente del CE. Además de los comités científicos y los grupos de trabajo, existen cuatro comités clave permanentes de supervisión y operaciones de la Red: el Comité de Revisión Científica (SRC), el Comité de Monitoreo de Estudios (SMC), el Comité de Revisión de Manuscritos (MRC) y el Comité de Evaluación del Desempeño (PEC). [2]
Agenda de investigación
La agenda de investigación de HPTN se centra en las siguientes cuatro áreas prioritarias: [3]
- Identificación de nuevos métodos y sistemas de administración basados en antirretrovirales (ARV) para la prevención del VIH
- Desarrollar tecnologías multipropósito para la prevención del VIH, así como para la anticoncepción y la prevención de otras infecciones de transmisión sexual
- Evaluación de anticuerpos ampliamente neutralizantes, solos o en combinación, que previenen la adquisición del VIH, en colaboración con la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH
- Diseño y realización de estudios de estrategias integradas específicas para cada población que combinen intervenciones biomédicas, socioconductuales y estructurales para la prevención del VIH a fin de maximizar su eficacia.
Estrategias de profilaxis previa a la exposición (PrEP)
Medicamentos antivirales
- El estudio HPTN 084-01 (The LIFT Study) es un ensayo clínico que examina si el cabotegravir inyectable (CAB) para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) es seguro y aceptable para mujeres adolescentes (asignadas como mujeres al nacer). [4]
- HPTN 084 es un estudio de fase III que compara la eficacia y seguridad del cabotegravir inyectable de acción prolongada (CAB-LA) con Truvada ® para la prevención de la adquisición del VIH en mujeres en Botswana , Kenia , Malawi , Sudáfrica , Swazilandia , Uganda y Zimbabwe . [5] Los datos del ensayo clínico HPTN 084 indican que un régimen de profilaxis previa a la exposición (PrEP) de inyecciones de cabotegravir de acción prolongada (CAB LA) una vez cada ocho semanas fue seguro y superior al tenofovir/emtricitabina oral diaria (FTC/TDF) para la prevención del VIH entre mujeres cisgénero en África subsahariana. [6]
- HPTN 083-02 es un ensayo clínico que examina los factores que influyen en la adherencia a la PrEP inyectable y la retención en un estudio de investigación sobre PrEP inyectable. [7]
- HPTN 083-01 es un ensayo clínico que examina si el cabotegravir inyectable (CAB) para PrEP es seguro y aceptable para adolescentes varones [asignados como varones al nacer, incluidos hombres que tienen sexo con hombres (HSH), mujeres transgénero (TGW) y personas no conformes con su género ].
- HPTN 083 es un estudio de fase IIb/III que compara la eficacia y seguridad del cabotegravir inyectable de acción prolongada (CAB-LA) con Truvada ® para la prevención de la adquisición del VIH en HSH cisgénero y mujeres transgénero que tienen sexo con hombres en Argentina , Brasil , Perú , Sudáfrica , Tailandia , Estados Unidos y Vietnam . [8] Los datos del ensayo clínico HPTN 083 mostraron que un régimen de profilaxis previa a la exposición (PrEP) que contenía cabotegravir de acción prolongada (CAB LA) inyectado una vez cada ocho semanas fue superior al tenofovir/emtricitabina oral diario (TDF/FTC) para la prevención del VIH entre hombres cisgénero y mujeres transgénero que tienen sexo con hombres. [9]
- El estudio HPTN 082 fue un estudio de investigación de fase IV en el África subsahariana diseñado para evaluar la cantidad y las características de las mujeres jóvenes que aceptan o rechazan la profilaxis previa a la exposición (PrEP) en el momento de la inscripción. El estudio comparó la adherencia a la PrEP entre las mujeres que fueron asignadas aleatoriamente para recibir apoyo estándar para la adherencia y las que recibieron apoyo mejorado para la adherencia. [10] Los datos del estudio HPTN 082 muestran que el uso de la profilaxis previa a la exposición (PrEP) fue alto, pero disminuyó después de tres meses entre las mujeres africanas jóvenes inscritas en el estudio. [11]
- HPTN 077 fue un estudio de fase IIa que ayudó a determinar si el cabotegravir inyectable podía usarse para PrEP en personas con mayor riesgo de contraer VIH . [12] El estudio demostró que el cabotegravir era seguro y bien tolerado.
- El estudio HPTN 076 fue un estudio de fase II diseñado para determinar si una nueva forma del fármaco rilpivirina es segura y aceptable para su uso como profilaxis previa a la exposición al VIH (PrEP). [13] Los hallazgos del estudio demostraron que la rilpivirina de acción prolongada es segura. En general, no hubo diferencias en la cantidad y el tipo de efectos secundarios (eventos adversos) entre el grupo de estudio que recibió rilpivirina de acción prolongada y el grupo de estudio que recibió placebo.
- HPTN 073 fue un estudio de demostración de fase IV para ver si los hombres negros que tienen sexo con hombres (BMSM) están dispuestos a usar Truvada®, una pastilla diaria para la profilaxis previa a la exposición (PrEP). [14] Los hallazgos del estudio, basados en el autoinforme de los participantes, mostraron una alta aceptación de la PrEP para la prevención de la infección por VIH entre los BMSM en los EE. UU. con el uso de un novedoso enfoque coordinado de asesoramiento y atención que dio como resultado hallazgos sugerentes de una tasa más baja de infección por VIH.
- HPTN 069/ACTG 5305 fue un estudio de fase II diseñado para aprender más sobre la seguridad y aceptabilidad del maraviroc oral en hombres que tienen sexo con hombres (HSH) no infectados por VIH en riesgo y en mujeres no infectadas por VIH en riesgo. [15]
- El estudio HPTN 052 fue un estudio de referencia de fase III que demostró que la supresión viral mediante terapia antirretroviral puede prevenir la transmisión del VIH . Basándose en los hallazgos del estudio, la Organización Mundial de la Salud recomendó que se ofreciera tratamiento antirretroviral a todas las personas que viven con VIH, independientemente del recuento de CD4 . [16] Science nombró a este estudio como el " Avance del año " de 2011. [17]
Los datos de HPTN 083 y HPTN 084 ayudaron a proporcionar información importante para la decisión del 20 de diciembre de 2021 de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de aprobar las inyecciones de cabotegravir de acción prolongada (CAB-LA) de ViiV Healthcare para la prevención del VIH. Estos estudios, patrocinados y cofinanciados por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), demostraron que el CAB-LA inyectado una vez cada ocho semanas era superior al tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) oral diario para la prevención del VIH entre hombres cisgénero y mujeres transgénero que tienen sexo con hombres (HPTN 083) y mujeres cisgénero (HPTN 084). Ambos estudios también demostraron que el CAB-LA era bien tolerado, lo que ofrecía una nueva e importante opción de profilaxis previa a la exposición (PrEP) para las personas en riesgo de infección por VIH. ViiV Healthcare comercializará CAB-LA para PrEP bajo la marca Apretude .
Anticuerpos monoclonales
La HPTN y la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH (HVTN) están estudiando anticuerpos monoclonales (mAbs) que pueden proteger a las personas de la infección por VIH . Estos estudios orientarán el desarrollo de nuevas formas de prevenir el VIH . También orientarán el desarrollo de futuras vacunas que podrían ayudar a acabar con el VIH . [18]
- HVTN 143/HPTN 109 es un ensayo clínico de fase 1 para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y tolerabilidad de combinaciones de anticuerpos monoclonales VRC01.23LS, PGT121.414.LS y PGDM1400LS administrados mediante infusión intravenosa en adultos sin VIH.
- HVTN 140/HPTN 101 es un ensayo clínico de fase 1 de aumento de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de PGDM1400LS solo y en combinación con VRC07-523LS y PGT121.414.LS en participantes adultos sanos no infectados por VIH. [19]
- HVTN 804/HPTN 095 es un estudio analítico de interrupción del tratamiento antirretroviral para evaluar las respuestas inmunológicas y virológicas en participantes que recibieron VRC01 o placebo y adquirieron VIH durante HVTN 704/HPTN 085. [20]
- HVTN 805/HPTN 093 es un estudio analítico de interrupción del tratamiento antirretroviral para evaluar las respuestas inmunológicas y virológicas en participantes que iniciaron terapia antirretroviral en la infección temprana por VIH después de haber recibido VRC01 o placebo en HVTN 703/HPTN 081. [21]
- HVTN 136/HPTN 092 es un ensayo clínico de fase 1 de aumento de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antiviral del anticuerpo monoclonal PGT121.414.LS administrado solo y en combinación con VRC07-523LS mediante infusión intravenosa o inyecciones subcutáneas en participantes adultos sanos no infectados por VIH. [22]
- HVTN 130/HPTN 089 es un ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antiviral de combinaciones de anticuerpos monoclonales PGT121, PGDM1400, 10-1074 y VRC07-523LS administrados mediante infusión intravenosa en participantes adultos sanos no infectados por VIH [23].
- HVTN 127/HPTN 087 es un estudio de fase I que evalúa la seguridad y las concentraciones séricas de un anticuerpo monoclonal humano , VRC-HIVMAB075-00-AB (VRC07-523LS), administrado en múltiples dosis y vías a adultos sanos no infectados por VIH en Suiza y Estados Unidos . [24]
- Prevención mediada por anticuerpos (AMP), son dos estudios de fase IIb que evalúan la seguridad y eficacia de VRC01, un anticuerpo monoclonal ampliamente neutralizante (bnAb), en la reducción de la adquisición de la infección por VIH-1 entre hombres cisgénero y personas transgénero (TG) que tienen sexo con hombres en Brasil , Perú , Suiza y Estados Unidos (HVTN 704/HPTN 085), y mujeres cisgénero sexualmente activas en África subsahariana (HVTN 703/HPTN 081). Los hallazgos de los estudios AMP de prueba de concepto demostraron que VRC01 fue eficaz para prevenir la adquisición de cepas de VIH que eran sensibles al bnAb. Esto se evaluó mediante una prueba de laboratorio que mide la susceptibilidad de un virus a la neutralización por un anticuerpo. [25]
Estrategias integradas
- HPTN 096 es un estudio que evalúa un enfoque integrado, neutral en cuanto al estado del VIH y basado en la población, diseñado para reducir la incidencia del VIH entre los HSH negros en el sur de los EE. UU. aumentando las pruebas de VIH , el uso de profilaxis previa a la exposición (PrEP) entre los HSH negros que viven sin VIH y las tasas de supresión viral entre los HSH negros que viven con VIH . [26]
- HPTN 094 o “INTEGRA” es un estudio de vanguardia para determinar la eficacia del uso de una unidad de salud móvil para brindar servicios de salud integrados, en particular medicamentos para el trastorno por consumo de opioides (OUD) y medicamentos para el tratamiento o prevención del VIH, a personas con OUD que se inyectan drogas en cinco ciudades de EE. UU. [27]
- HPTN 091 es un estudio que evalúa la viabilidad, aceptabilidad e impacto preliminar de una estrategia de múltiples componentes que brinda servicios de prevención del VIH, terapia hormonal de afirmación de género y orientación sanitaria entre pares para mejorar la adopción y la adherencia a la profilaxis previa a la exposición (PrEP) entre mujeres transgénero en las Américas. [28]
- El estudio HPTN 078 se realizó en Estados Unidos y se diseñó para desarrollar y determinar la eficacia de una estrategia combinada de prevención del VIH que incluye un método para identificar, reclutar y vincular a los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) con la atención del VIH y una intervención para ayudar a los HSH infectados por el VIH a lograr y mantener la supresión viral (bajo nivel de VIH en el cuerpo). [29] Los hallazgos del estudio HPTN 078 muestran que es posible involucrar a los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) que viven con el VIH y que están marginados en Estados Unidos, pero aún no se conoce la mejor manera de ayudarlos a lograr y mantener la supresión viral. [30]
- El estudio observacional HPTN 075 tuvo como objetivo evaluar la viabilidad de la investigación sobre prevención del VIH entre hombres que tienen sexo con hombres y mujeres transgénero en tres países del África subsahariana . Los hallazgos del estudio mostraron que los participantes corrían un riesgo alarmante de contraer el VIH . La incidencia entre los participantes del estudio fue sustancialmente mayor que la incidencia estimada entre hombres y mujeres heterosexuales en la población general de los mismos países. [31]
- El estudio HPTN 074 de fase III tenía como objetivo determinar la viabilidad de un ensayo futuro que evaluaría si una intervención integrada que combinase asesoramiento psicosocial y derivaciones con apoyo para terapia antirretroviral (TAR) en cualquier recuento de células CD4 y tratamiento por consumo de sustancias para personas infectadas por el VIH que se inyectan drogas (PID) reduciría la transmisión del VIH a parejas de inyección no infectadas por el VIH , en comparación con la atención de rutina dictada por las directrices nacionales para PID infectadas por el VIH . A las 52 semanas desde la inscripción, los participantes en el grupo de intervención casi duplicaron su uso de terapia antirretroviral, supresión viral y uso de tratamiento asistido con medicamentos en comparación con el grupo de atención estándar. La mortalidad también se redujo a más de la mitad con la intervención. [32]
- HPTN 071 Efectos Poblacionales de la Terapia Antirretroviral para Reducir la Transmisión del VIH (PopART) fue un estudio de investigación que examinó el impacto de un paquete de intervenciones de prevención del VIH en la incidencia del VIH a nivel comunitario . Las intervenciones de prevención incluyeron asesoramiento y pruebas de VIH voluntarias universales proporcionadas a nivel de hogar, vinculación de individuos infectados por VIH a la atención e inicio temprano de la terapia antirretroviral (TAR) para todos aquellos que dieron positivo en la prueba del VIH . El estudio se realizó en 21 comunidades en el Cabo Occidental de Sudáfrica y en Zambia . Los hallazgos muestran que la implementación de una estrategia de prevención del VIH que incluye ofrecer pruebas de VIH en el hogar a todos, con remisión inmediata a atención del VIH y tratamiento para personas que viven con VIH según las pautas vigentes en el país, puede reducir sustancialmente las nuevas infecciones por VIH. [33] Los hallazgos de HPTN 071 (PopART) muestran que la implementación de una estrategia de prevención del VIH que incluye ofrecer pruebas de VIH en el hogar a todos, con remisión inmediata a atención del VIH y tratamiento para personas que viven con VIH según las pautas vigentes en el país, puede reducir sustancialmente las nuevas infecciones por VIH . [34] Según las proyecciones de modelos matemáticos y análisis de costo-efectividad, la continuación de las pruebas de VIH en toda la comunidad y el inicio rápido del tratamiento como se realizó en el estudio HPTN 071 (PopART) en Sudáfrica y Zambia podrían conducir a reducciones sustanciales en nuevos casos de VIH, ser rentables y ayudar a alcanzar los objetivos de ONUSIDA para 2030. [35]
Programa de becarios
El Programa de Becas HPTN busca brindar a los beneficiarios de las becas los conocimientos, las habilidades y las conexiones necesarias para avanzar en sus carreras como investigadores independientes en el campo de la investigación sobre la prevención del VIH . [36] Se anima a los científicos nacionales e internacionales de grupos subrepresentados en la investigación sobre la prevención del VIH a que se postulen. Los investigadores nacionales que resulten seleccionados deberán haber recibido su título final (MD, PhD, etc.). En el caso de los investigadores internacionales, pueden postularse los estudiantes actuales de MD, PhD y MBChB, junto con las personas que ya se hayan graduado con su título final. [ cita requerida ]
Académicos:
- Desarrollar un proyecto de investigación utilizando datos de un estudio de prevención del VIH de HPTN completado o en curso y completar su proyecto de beca dentro del ciclo del programa.
- Presentar los resultados de su proyecto en la Reunión Anual de HPTN y enviar un manuscrito al final del ciclo de becas.
- Conozca el proceso de realizar investigaciones en redes de VIH financiadas por el NIH y tenga la oportunidad de construir sus redes de investigación dentro del contexto de la HPTN.
Los becarios reciben financiación para cubrir una parte de su tiempo (normalmente entre el 10 y el 30 %) y los gastos, incluidos los viajes y los materiales y suministros de investigación. Los solicitantes seleccionados recibirán financiación durante 18 meses, sujetos a ciertas restricciones. El Programa de Becas HPTN se financia a través de un suplemento del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas . [37]
Programa comunitario
La participación y el compromiso de la comunidad son fundamentales en la realización de investigaciones científicas. Las comunidades y los investigadores se benefician mutuamente cuando ambas partes trabajan juntas durante todo el proceso de investigación científica. En la HPTN, la participación de la comunidad se produce en toda la red, la comunidad y los sitios a través de diversos mecanismos que incluyen la representación en el Grupo de Trabajo de Ética, el Comité de Revisión Científica y los equipos de protocolo. [38]
Referencias
- ^ "Centro de liderazgo y operaciones de la Red de ensayos de prevención del VIH (HPTN)" Archivado el 21 de agosto de 2018 en Wayback Machine , FHI 360, consultado el 1 de noviembre de 2018.
- ^ "Grupos y comités de la red | La red de ensayos de prevención del VIH". www.hptn.org . Consultado el 5 de diciembre de 2022 .
- ^ "Objetivos específicos de la agenda de investigación de HPTN | La red de ensayos de prevención del VIH". www.hptn.org . Consultado el 5 de diciembre de 2022 .
- ^ "La red de ensayos de prevención del VIH | Prevention Now" (Prevención ahora). www.hptn.org . Consultado el 14 de septiembre de 2021 .
- ^ "Evaluación de la seguridad y eficacia del cabotegravir inyectable de acción prolongada en comparación con el TDF/FTC oral diario para la profilaxis previa a la exposición en mujeres no infectadas por VIH", ClinicalTrials.gov, consultado el 1 de noviembre de 2018.
- ^ "El estudio HPTN 084 demuestra la superioridad de CAB LA frente a FTC/TDF oral para la prevención del VIH | The HIV Prevention Trials Network" (La red de ensayos de prevención del VIH). www.hptn.org . Consultado el 8 de diciembre de 2020 .
- ^ "La red de ensayos de prevención del VIH | Prevention Now" (Prevención ahora). www.hptn.org . Consultado el 28 de marzo de 2022 .
- ^ "Estudio de seguridad y eficacia de cabotegravir inyectable en comparación con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC) oral diario, para la profilaxis previa a la exposición en hombres cisgénero no infectados por VIH y mujeres transgénero que tienen sexo con hombres", ClinicalTrials.gov, consultado el 1 de noviembre de 2018.
- ^ "El estudio HPTN 083 demuestra la superioridad de cabotegravir para la prevención del VIH | The HIV Prevention Trials Network" (La red de ensayos de prevención del VIH). www.hptn.org . Consultado el 8 de diciembre de 2020 .
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- ^ "Evaluación de la seguridad y tolerabilidad de los regímenes de medicamentos antirretrovirales utilizados como profilaxis previa a la exposición para prevenir la infección por VIH en hombres en riesgo que tienen sexo con hombres y en mujeres en riesgo", ClinicalTrials.gov, consultado el 1 de noviembre de 2018.
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- ^ Gilbert, Peter B.; Juraska, Michal; deCamp, Allan C.; Karuna, Shelly; Edupuganti, Srilatha; Mgodi, Nyaradzo; Donnell, Deborah J.; Bentley, Carter; Sista, Nirupama; Andrew, Philip; Isaacs, Abby; Huang, Yunda; Zhang, Lily; Capparelli, Edmund; Kochar, Nidhi (2017). "Base y diseño estadístico de los ensayos de eficacia de prueba de concepto de prevención pasiva mediada por anticuerpos (AMP) contra el VIH-1". Comunicaciones estadísticas en enfermedades infecciosas . 9 (1): 20160001. doi :10.1515/scid-2016-0001. PMC 5714515 . PMID 29218117.
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- ^ "HPTN Scholars", Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, consultado el 1 de noviembre de 2018.
- ^ "Información sobre la participación en el estudio", sitio web de HPTN, consultado el 1 de noviembre de 2018
Enlaces externos