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Receptor de melanocortina 4

El receptor de melanocortina 4 ( MC 4 R ) es un receptor de melanocortina que en humanos está codificado por el gen MC4R . [5] [6] [7] Codifica la proteína MC 4 R, un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se une a la hormona estimulante de los melanocitos α (MSH α). En modelos de ratón , se ha descubierto que los receptores MC 4 participan en el comportamiento alimentario, la regulación del metabolismo, el comportamiento sexual y la función eréctil masculina. [8] [9] [10]

Significación clínica

En 2009, dos estudios muy amplios de asociación del índice de masa corporal (IMC) de todo el genoma confirmaron la asociación de variantes de aproximadamente 150 kilobases aguas abajo del gen MC4R con la resistencia a la insulina , la obesidad y otros rasgos antropométricos. [11] [12] [13] [14] MC4R también puede tener utilidad clínica como biomarcador para predecir la susceptibilidad individual a los efectos adversos inducidos por fármacos que causan aumento de peso y anomalías metabólicas relacionadas. Otro GWAS realizado en 2012 identificó veinte SNP ubicados ~190 Kb aguas abajo de MC4R en asociación con un aumento de peso grave inducido por antipsicóticos . Este lugar se superpuso con la región previamente identificada en los estudios de 2009. El polimorfismo rs489693, en particular, mantuvo una señal estadísticamente sólida en tres cohortes de replicación y demostró efectos recesivos consistentes. [15] Este hallazgo fue replicado nuevamente por otro grupo de investigación al año siguiente. [16] De acuerdo con lo anterior, los agonistas del receptor MC 4 han despertado interés como tratamientos potenciales para la obesidad y la resistencia a la insulina, [17] [18] mientras que los antagonistas del receptor MC 4 han despertado interés como tratamientos potenciales para la caquexia . [19] Se han determinado las estructuras del receptor en complejo con el agonista setmelanotida [20] y el antagonista SHU9119 [21] .

El agonista del receptor MC 4 bremelanotida (PT-141), vendido bajo la marca Vyleesi , fue aprobado en los Estados Unidos como tratamiento para el bajo deseo sexual en mujeres en 2019. [22] Melanotan II , un análogo sintético de α-MSH , se comercializa entre la población general para la mejora sexual a través de minoristas de Internet . [23] PL-6983 y PF-00446687 están bajo investigación como posibles tratamientos para la disfunción sexual femenina y masculina , incluido el trastorno del deseo sexual hipoactivo y la disfunción eréctil . [24] Se ha descubierto que el agonista no selectivo del receptor de melanocortina afamelanotida (NDP-α-MSH) induce la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro de roedores mediante la activación del receptor MC 4 y media la neurogénesis "intensa" y Recuperación cognitiva en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer . [25] [26] Los antagonistas del receptor MC 4 producen efectos antidepresivos y ansiolíticos pronunciados en modelos animales de depresión y ansiedad . [27] [28] Y se ha descubierto que los agonistas del receptor MC 4 como melanotan II y PF-00446687 , mediante la activación del sistema central de oxitocina , promueven la formación de enlaces de pareja en los ratones de campo de la pradera y, debido a estos efectos prosociales , tienen Se han sugerido como posibles tratamientos para los déficits sociales en los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia . [29]

En 2008, se informó que las mutaciones MC4R estaban asociadas con la obesidad humana hereditaria . [30] Se encontraron en heterocigotos , lo que sugiere un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, según otras investigaciones y observaciones, estas mutaciones parecen tener una penetrancia incompleta y cierto grado de codominancia . Tiene una prevalencia del 1,0 al 2,5% en personas con índices de masa corporal superiores a 30, lo que lo convierte en el defecto genético más comúnmente conocido que predispone a las personas a la obesidad. [31]

En un metanálisis de todo el exoma en tres cohortes (UKB, GHS y ​​MCPS), había 16 genes cuyas variantes genéticas estaban asociadas con el IMC.

Entre los 16 genes, el análisis identificó dos cuyas mutaciones raras se sabe que causan obesidad monogénica: MC4R y PCSK1 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 1). Un estudio proporciona evidencia genética que vincula una variación rara de la codificación con el IMC y los fenotipos relacionados con la obesidad. [ cita necesaria ]

Las mutaciones del gen MC4R están asociadas con la obesidad grave de aparición temprana. El efecto de las mutaciones sobre la opacidad en estos dos genes codificantes heterocigotos entre las mutaciones en el gen MC4R (C293R y S94N) son:

• Rápido aumento de peso desde una edad temprana (la característica más importante).

• Desarrollo de obesidad grave (IMC ≫ percentil 97) a edades tempranas, generalmente <3 años de edad.

• Comportamiento persistente de búsqueda de alimento, reportado principalmente a partir de los seis meses de edad.

• Datos antropométricos de padres/hermanos: sospechar si los familiares presentan datos antropométricos normales.

• Estatura alta/velocidad de crecimiento aumentada ( diabetes monogénica MC4R ). [ cita necesaria ] Existen opciones de tratamiento limitadas para la forma más común de obesidad monogénica,  los síntomas de las mutaciones MC4R se pueden tratar con una liraglutida, agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, que provoca pérdida de peso al reducir el apetito. Descubrieron que los efectos de 3,0 mg de liraglutida al día durante 16 semanas provocan una reducción de peso y de glucosa y pueden ser un tratamiento relevante en la forma más común de obesidad monogénica. [ cita necesaria ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor MC 4 interactúa con la proopiomelanocortina (POMC). [32] [33] POMC es una prohormona peptídica precursora que se escinde en varias otras hormonas peptídicas. Todos los ligandos endógenos de MC 4 se producen escindiendo este péptido precursor. Estos agonistas endógenos incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH .

.mw-parser-output .template-chem2-su{display:inline-block;font-size:80%;line-height:1;vertical-align:-0.35em}.mw-parser-output .template-chem2-su>span{display:block;text-align:left}.mw-parser-output sub.template-chem2-sub{font-size:80%;vertical-align:-0.35em}.mw-parser-output sup.template-chem2-sup{font-size:80%;vertical-align:0.65em}Ca 2+ como cofactor para la unión del ligando

Los GPCR pueden unirse a una amplia variedad de ligandos extracelulares, incluidos cationes fisiológicos. Estudios biológicos y farmacológicos han implicado previamente tanto al Zn 2+ como al Ca 2+ en la función de múltiples miembros de la familia de receptores de melanocortina. Hay Ca 2+ en la estructura unida al agonista. Las investigaciones plantean la hipótesis de que el Ca 2+ estabiliza la bolsa de unión del ligando y funciona como cofactor endógeno para la unión de α-MSH al receptor MC 4 . Es probable que el Ca 2+ se una cuando el receptor se expone a concentraciones extracelulares de Ca 2+ (~1,2 mM en el espacio extracelular del sistema nervioso central), pero podría no unirse intracelularmente ( concentración de Ca 2+ : 100 nm), lo que sugiere un posible papel regulador del Ca 2+ en la dinámica de unión de α-MSH.

La señalización a lo largo de la vía de la fosfolipasa C puede aumentar significativamente la concentración de Ca 2+ intracelular , y esto puede constituir una retroalimentación positiva de la señalización del receptor MC 4 u otros receptores que resultan en un flujo de Ca 2+ . Este descubrimiento destaca la plasticidad y la regulación y control múltiple de este receptor y ayudará en el diseño de fármacos terapéuticos basados ​​en estructuras de próxima generación para la obesidad relacionada con MC4R .

Ligandos

Agonistas

No selectivo

Selectivo

Antagonistas

No selectivo

Selectivo

Desconocido

Evolución

Parálogos [34]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .