Los receptores de adenosina (o receptores P1 [1] ) son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteína G con adenosina como ligando endógeno . [2] Hay cuatro tipos conocidos de receptores de adenosina en humanos: A 1 , A 2A , A 2B y A 3 ; cada uno está codificado por un gen diferente .
Los receptores de adenosina son comúnmente conocidos por sus antagonistas cafeína , teobromina y teofilina , cuya acción sobre los receptores produce los efectos estimulantes del café , el té y el chocolate .
Cada tipo de receptor de adenosina tiene funciones diferentes, aunque con cierta superposición. [3] Por ejemplo, tanto los receptores A 1 como A 2A desempeñan funciones en el corazón, regulando el consumo de oxígeno del miocardio y el flujo sanguíneo coronario , mientras que el receptor A 2A también tiene efectos antiinflamatorios más amplios en todo el cuerpo. [4] Estos dos receptores también tienen funciones importantes en el cerebro, [5] regulando la liberación de otros neurotransmisores como la dopamina y el glutamato , [6] [7] [8] mientras que los receptores A 2B y A 3 están ubicados principalmente periféricamente y están involucrados en procesos como la inflamación y las respuestas inmunes.
La mayoría de los compuestos más antiguos que actúan sobre los receptores de adenosina no son selectivos; el agonista endógeno adenosina se utiliza en hospitales como tratamiento para la taquicardia grave (latidos cardíacos rápidos) [9] y actúa directamente para ralentizar el corazón mediante la acción sobre los cuatro receptores de adenosina en el tejido cardíaco. , [10] además de producir un efecto sedante mediante la acción sobre los receptores A 1 y A 2A en el cerebro. Los derivados de la xantina , como la cafeína y la teofilina , actúan como antagonistas no selectivos en los receptores A 1 y A 2A tanto en el corazón como en el cerebro y, por lo tanto, tienen el efecto opuesto a la adenosina, produciendo un efecto estimulante y un ritmo cardíaco rápido. [11] Estos compuestos también actúan como inhibidores de la fosfodiesterasa , lo que produce efectos antiinflamatorios adicionales y los hace médicamente útiles para el tratamiento de afecciones como el asma , pero menos adecuados para su uso en investigaciones científicas. [12]
Los agonistas y antagonistas de los receptores de adenosina más nuevos son mucho más potentes y selectivos de subtipo, y han permitido una investigación exhaustiva sobre los efectos del bloqueo o la estimulación de los subtipos individuales de receptores de adenosina, lo que ahora está dando como resultado una nueva generación de fármacos más selectivos con muchos usos médicos potenciales. . Algunos de estos compuestos todavía se derivan de la adenosina o de la familia de las xantinas, pero los investigadores en esta área también han descubierto muchos ligandos selectivos del receptor de adenosina que son estructuralmente completamente distintos, lo que brinda una amplia gama de posibles direcciones para futuras investigaciones. [13] [14]
Se ha descubierto que el receptor de adenosina A 1 está omnipresente en todo el cuerpo.
Este receptor tiene una función inhibidora en la mayoría de los tejidos en los que se expresa. En el cerebro, ralentiza la actividad metabólica mediante una combinación de acciones. Presinápticamente, reduce la liberación de vesículas sinápticas , mientras que postsinápticamente se ha descubierto que estabiliza el magnesio en el receptor NMDA .
Los antagonistas específicos de A 1 incluyen 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX) y ciclopentilteofilina (CPT) o 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX), mientras que los agonistas específicos incluyen 2-cloro-N(6) -ciclopentiladenosina ( CCPA ).
Tecadenoson es un agonista eficaz de la adenosina A 1 , al igual que el selodenoson.
Los receptores A 1 , junto con los A 2A de adenosina endógena, desempeñan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y del flujo sanguíneo coronario. La estimulación del receptor A 1 tiene un efecto depresor del miocardio al disminuir la conducción de impulsos eléctricos y suprimir la función de las células marcapasos , lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca . Esto convierte a la adenosina en un medicamento útil para tratar y diagnosticar taquiarritmias o frecuencia cardíaca excesivamente rápida. Este efecto sobre el receptor A 1 también explica por qué hay un breve momento de parada cardíaca cuando se administra adenosina como inyección intravenosa rápida durante la reanimación cardíaca . La infusión rápida provoca un efecto de aturdimiento miocárdico momentáneo.
En estados fisiológicos normales, esto sirve como mecanismo de protección. Sin embargo, en la función cardíaca alterada, como la hipoperfusión causada por hipotensión , ataque cardíaco o paro cardíaco causado por bradicardias sin perfusión, la adenosina tiene un efecto negativo sobre el funcionamiento fisiológico al prevenir los aumentos compensatorios necesarios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial que intentan mantener la perfusión cerebral.
Los antagonistas de la adenosina se utilizan ampliamente en medicina neonatal ;
Una reducción en la expresión de A 1 parece prevenir la ventriculomegalia inducida por hipoxia y la pérdida de sustancia blanca, lo que plantea la posibilidad de que el bloqueo farmacológico de A 1 pueda tener utilidad clínica.
La teofilina y la cafeína son antagonistas de la adenosina no selectivos que se utilizan para estimular la respiración en bebés prematuros.
Los receptores de adenosina desempeñan un papel clave en la homeostasis del hueso. Se ha demostrado que el receptor A 1 estimula la diferenciación y función de los osteoclastos . [16] Los estudios han encontrado que el bloqueo del receptor A 1 suprime la función de los osteoclastos, lo que lleva a un aumento de la densidad ósea. [17]
Al igual que con el A1 , se cree que los receptores A2A desempeñan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y del flujo sanguíneo coronario.
La actividad del receptor de adenosina A 2A , un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G, está mediada por proteínas G que activan la adenilil ciclasa . Abunda en los ganglios basales, la vasculatura y las plaquetas y es un objetivo importante de la cafeína. [18]
El receptor A 2A es responsable de regular el flujo sanguíneo del miocardio mediante la vasodilatación de las arterias coronarias , lo que aumenta el flujo sanguíneo al miocardio , pero puede provocar hipotensión. Al igual que en los receptores A1, esto normalmente sirve como mecanismo protector, pero puede ser destructivo en caso de alteración de la función cardíaca.
Los antagonistas específicos incluyen istradefilina (KW-6002) y SCH-58261 , mientras que los agonistas específicos incluyen CGS-21680 y ATL-146e. [19]
El papel del receptor A2A se opone al del A1 en el sentido de que inhibe la diferenciación de osteoclastos y activa los osteoblastos . [20] Los estudios han demostrado que es eficaz para disminuir la osteólisis inflamatoria en huesos inflamados. [21] Este papel podría potenciar un nuevo tratamiento terapéutico que ayude a la regeneración ósea y aumente el volumen óseo.
Esta proteína integral de membrana estimula la actividad de la adenilato ciclasa en presencia de adenosina. Esta proteína también interactúa con netrina-1 , que participa en el alargamiento del axón.
De manera similar al receptor A2A, el receptor A2B promueve la diferenciación de osteoblastos. [22] La célula osteoblástica se deriva de la célula madre mesenquimal (MSC) que también puede diferenciarse en un condrocito. [23] La señalización celular implicada en la estimulación del receptor A2B dirige la ruta de diferenciación a los osteoblastos, en lugar de los condrocitos, a través de la expresión del gen Runx2. [23] Potencial aplicación terapéutica para ayudar en enfermedades degenerativas óseas, cambios relacionados con la edad y reparación de lesiones.
Se ha demostrado en estudios que inhibe algunas vías de señales específicas de la adenosina. Permite la inhibición del crecimiento de células de melanoma humano. Los antagonistas específicos incluyen MRS1191 , MRS1523 y MRE3008F20 , mientras que los agonistas específicos incluyen Cl-IB-MECA y MRS3558. [19]
El papel del receptor A3 está menos definido en este campo. Los estudios han demostrado que desempeña un papel en la regulación negativa de los osteoclastos . [24] Su función con respecto a los osteoblastos sigue siendo ambigua.