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Talina (proteína)

La talina es una proteína citoesquelética de alto peso molecular concentrada en regiones de contacto célula-sustrato [1] y, en los linfocitos , en los contactos célula-célula. [2] [3] Descubierta en 1983 por Keith Burridge y colegas, [1] la talina es una proteína citosólica ubicua que se encuentra en altas concentraciones en adherencias focales . Es capaz de unir las integrinas al citoesqueleto de actina ya sea directa o indirectamente al interactuar con la vinculina y la α-actinina . [4]

Además, la talina-1 impulsa el mecanismo de extravasación a través de la microvasculatura humana diseñada en sistemas microfluídicos. La talina-1 está involucrada en cada parte de la extravasación que afecta la adhesión, la migración transendotelial y las etapas de invasión. [5]

Los receptores de integrina están involucrados en la unión de células adherentes a la matriz extracelular [6] [7] y de linfocitos a otras células. En estas situaciones, la talina se codistribuye con concentraciones de integrinas en la membrana plasmática . [8] [9] Además, estudios de unión in vitro sugieren que las integrinas se unen a la talina, aunque con baja afinidad. [10] La talina también se une con alta afinidad a la vinculina, [11] otra proteína del citoesqueleto concentrada en puntos de adhesión celular . [12] Finalmente, la talina es un sustrato para la proteasa activada por iones de calcio , calpaína II, [13] que también se concentra en puntos de contacto célula-sustrato. [14]

La talina es una proteína mecanosensible. Su vulnerabilidad mecánica [15] y su posición celular que une los receptores de integrina y el citoesqueleto de actina la convierten en una proteína fundamental en la mecanotransducción . El estiramiento mecánico de la talina promueve la unión de la vinculina. [16]

Dominios proteicos

La talina consta de un gran dominio de varilla C-terminal que contiene haces de hélices alfa y un dominio FERM N-terminal ( banda 4.1 , ezrina , radixina y moesina ) con tres subdominios: F1, F2 y F3. [17] [18] [19] [20] El subdominio F3 del dominio FERM contiene el sitio de unión de integrina de mayor afinidad para las colas de integrina β y es suficiente para activar las integrinas. [21]

Dominio medio

Estructura

La talina también tiene un dominio intermedio, que tiene una estructura que consta de cinco hélices alfa que se pliegan formando un haz. Contiene un sitio de unión de vinculina (VBS) compuesto por una superficie hidrófoba que abarca cinco vueltas de la hélice cuatro.

Función

La activación del VBS conduce al reclutamiento de vinculina para formar un complejo con las integrinas que favorece la adhesión celular estable. La formación del complejo entre VBS y vinculina requiere el despliegue previo de este dominio intermedio: una vez liberada del núcleo hidrofóbico de la talina, la hélice del VBS queda entonces disponible para inducir el cambio conformacional de "conversión de haz" dentro del dominio de la cabeza de vinculina, desplazando así la interacción intramolecular con la cola de vinculina, lo que permite que la vinculina se una a la actina. [19]

La talina lleva una fuerza mecánica (de 7-10 piconewton) durante la adhesión celular. También permite a las células medir la rigidez extracelular, ya que las células en las que se evita que la talina forme enlaces mecánicos ya no pueden distinguir si están en una superficie blanda o rígida. Se ha demostrado que el sitio de unión de la actina2 es el principal sitio para detectar la rigidez de la matriz extracelular. [22] [23] Recientemente, Kumar et al . [24] combinaron la criotomografía electrónica celular con mediciones de tensión basadas en FRET y descubrieron que las regiones de alta tensión de talina dentro de la adhesión focal tienen estructuras de actina filamentosas subyacentes altamente alineadas y lineales, mientras que las regiones de baja tensión de talina tienen filamentos de actina menos bien alineados.

Sitio de unión de la vinculina

Función

Los sitios de unión de la vinculina son dominios proteicos que se encuentran predominantemente en la talina y en moléculas similares a la talina, lo que permite la unión de la vinculina a la talina, estabilizando las uniones entre células y matrices mediadas por integrinas. La talina, a su vez, une las integrinas al citoesqueleto de actina.

Estructura

La secuencia de consenso para los sitios de unión de la vinculina es LxxAAxxVAxxVxxLIxxA, con una predicción de estructura secundaria de cuatro hélices anfipáticas . Los residuos hidrofóbicos que definen el VBS están enmascarados y enterrados en el núcleo de una serie de haces helicoidales que forman la varilla de talina. [25]

Activación de la integrina αIIbβ3

Modelo de activación de integrinas inducida por talina

Un análisis de estructura-función publicado en 2007 [26] proporciona un modelo estructural convincente (ver arriba a la derecha) para explicar la activación de la integrina dependiente de talina en tres pasos:

  1. El dominio F3 de talina (representación de superficie; coloreado por carga), liberado de sus interacciones autoinhibitorias en la proteína de longitud completa, queda disponible para unirse a la integrina.
  2. F3 se acopla a la parte distal de la membrana de la cola de la integrina β3 (en rojo), que se ordena, pero las interacciones de la integrina α–β que mantienen a la integrina en la conformación de baja afinidad permanecen intactas.
  3. En un paso posterior, F3 activa la porción proximal a la membrana de la cola β3 mientras mantiene sus interacciones membrana-distales.

Proteínas humanas que contienen este dominio

1 . ​​

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Burridge K, Connell L (agosto de 1983). "Una nueva proteína de placas de adhesión y membranas onduladas". The Journal of Cell Biology . 97 (2): 359–67. doi :10.1083/jcb.97.2.359. PMC  2112532 . PMID  6684120.
  2. ^ Kupfer A, Singer SJ, Dennert G (marzo de 1986). "Sobre el mecanismo de muerte unidireccional en mezclas de dos linfocitos T citotóxicos. Polarización unidireccional de los orgánulos citoplasmáticos y el citoesqueleto asociado a la membrana en la célula efectora". The Journal of Experimental Medicine . 163 (3): 489–98. doi :10.1084/jem.163.3.489. PMC 2188060 . PMID  3081676. 
  3. ^ Burn P, Kupfer A, Singer SJ (enero de 1988). "Interacciones dinámicas entre la membrana y el citoesqueleto: surge una asociación específica de integrina y talina in vivo después del tratamiento con ésteres de forbol de linfocitos de sangre periférica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (2): 497–501. Bibcode :1988PNAS...85..497B. doi : 10.1073/pnas.85.2.497 . PMC 279577 . PMID  3124107. 
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