stringtranslate.com

Merlín (proteína)

Merlin (también llamada neurofibromina 2 o schwannomina ) es una proteína del citoesqueleto . En los seres humanos, es una proteína supresora de tumores implicada en la neurofibromatosis tipo II . [5] [6] Los datos de secuencia revelan su similitud con la familia de proteínas ERM .

Merlín es un acrónimo de " proteína similar a Moesin - Ezrin - Radixin ".

Gene

El merlín humano está codificado por el gen NF2 en el cromosoma 22. El gen merlín del ratón se encuentra en el cromosoma 11 [7] y el gen merlín de la rata en el cromosoma 17. El gen merlín de la mosca de la fruta (símbolo Mer ) se encuentra en el cromosoma 1 y comparte un 58% de similitud con su homólogo humano . Se conocen otros genes similares al merlín de una amplia gama de animales, y se cree que la derivación de merlín está en los primeros metazoos . Merlín es un miembro de la familia de proteínas ERM que incluye ezrina, moesina y radixina, que se encuentran en la superfamilia de proteínas 4.1 . Merlín también se conoce como schwannomina , un nombre derivado del tipo de tumor más común en el fenotipo del paciente NF2, el schwannoma .

Estructura

La merlina de vertebrados es una proteína de 70  kDa . Existen 10 isoformas conocidas de la molécula de merlina humana (la molécula completa tiene 595 aminoácidos de longitud). Las dos más comunes de estas también se encuentran en el ratón y se denominan tipo 1 y tipo 2 , y se diferencian por la ausencia o presencia del exón 16 o 17, respectivamente. Todas las variedades conocidas tienen una parte N-terminal conservada , que contiene un dominio FERM (un dominio que se encuentra en la mayoría de las proteínas organizadoras de la membrana del citoesqueleto). El dominio FERM es seguido por un dominio alfa-helicoidal y una cola hidrófila . [8] [9] La merlina puede dimerizarse consigo misma y heterodimerizarse con otras proteínas de la familia ERM.

Función

Merlin es una proteína de andamiaje de membrana -citoesqueleto, es decir, que une los filamentos de actina a la membrana celular o glucoproteínas de membrana . [10] El merlin humano se encuentra predominantemente en el tejido nervioso , pero también en varios otros tejidos fetales , y se encuentra principalmente en las uniones adherentes . [11] Sus propiedades supresoras de tumores probablemente estén asociadas con la inhibición del crecimiento mediada por contacto . El merlin de Drosophila se expresa en el intestino posterior embrionario , las glándulas salivales y los discos imaginales , y aparentemente tiene un papel ligeramente diferente al de los vertebrados. [12]

Se sabe que la fosforilación de la serina 518 altera el estado funcional de merlin. [13] Se propone que la vía de señalización de merlin incluya varias moléculas importantes que controlan el crecimiento celular, entre ellas eIF3c, CD44 , proteína quinasa A y quinasas activadas por p21 .

El trabajo en Drosophila identificó a Merlin como un regulador ascendente de la vía supresora de tumores Hippo , [14] una función que se conserva en los mamíferos. [15] La vía Hippo es una vía de señalización bien conservada que regula de manera coordinada la proliferación celular y la apoptosis. [16]

Las mutaciones del gen NF2 causan una enfermedad autosómica dominante humana llamada neurofibromatosis tipo 2. Se caracteriza por el desarrollo de tumores del sistema nervioso, más comúnmente schwannomas vestibulares bilaterales (también llamados neuromas acústicos). El NF2 pertenece al grupo de genes supresores de tumores . [17]

Interacciones

Se ha demostrado que Merlin (proteína) interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000186575 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000009073 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, Sanson M, Zucman J, Marineau C, Hoang-Xuan K, Demczuk S, Desmaze C, Plougastel B (1993). "La alteración de un nuevo gen que codifica una proteína organizadora de membrana putativa causa neurofibromatosis tipo 2". Nature . 363 (6429): 515–21. Bibcode :1993Natur.363..515R. doi :10.1038/363515a0. PMID  8379998. S2CID  24532924.
  6. ^ Golovnina K, Blinov A, Akhmametyeva EM, Omelyanchuk LV, Chang LS (2005). "Evolución y origen de merlin, el producto del gen supresor de tumores de la neurofibromatosis tipo 2 (NF2)". BMC Evol. Biol . 5 (1): 69. Bibcode :2005BMCEE...5...69G. doi : 10.1186/1471-2148-5-69 . PMC 1315344 . PMID  16324214. 
  7. ^ Haase VH, Trofatter JA, MacCollin M, Tarttelin E, Gusella JF, Ramesh V (1994). "El homólogo murino de NF2 codifica una proteína merlin altamente conservada con formas alternativas". Hum. Mol. Genet . 3 (3): 407–11. doi :10.1093/hmg/3.3.407. PMID  8012352.
  8. ^ Shimizu T, Seto A, Maita N, Hamada K, Tsukita S, Tsukita S, Hakoshima T (2002). "Base estructural de la neurofibromatosis tipo 2. Estructura cristalina del dominio FERM de Merlin". J. Biol. Chem . 277 (12): 10332–6. doi : 10.1074/jbc.M109979200 . PMID  11756419.
  9. ^ Ali Khajeh J, Ju JH, Atchiba M (2014). "Conformación molecular del supresor tumoral de longitud completa NF2/Merlin: un estudio de dispersión de neutrones de ángulo pequeño". Journal of Molecular Biology . 426 (15): 2755–68. doi :10.1016/j.jmb.2014.05.011. PMC 4407695 . PMID  24882693. 
  10. ^ McClatchey AI, Giovannini M (2005). "Organización de la membrana y tumorogénesis: el supresor tumoral NF2, Merlin". Genes Dev . 19 (19): 2265–77. doi : 10.1101/gad.1335605 . PMID  16204178.
  11. ^ den Bakker MA, Vissers KJ, Molijn AC, Kros JM, Zwarthoff EC, van der Kwast TH (1999). "Expresión del gen de la neurofibromatosis tipo 2 en tejidos humanos". J. Histochem. Citoquímica . 47 (11): 1471–80. doi : 10.1177/002215549904701113 . PMID  10544220.
  12. ^ LaJeunesse DR, McCartney BM, Fehon RG (1998). "Análisis estructural de Drosophila Merlin revela dominios funcionales importantes para el control del crecimiento y la localización subcelular". J. Cell Biol . 141 (7): 1589–99. doi : 10.1083/jcb.141.7.1589. PMC 2133006. PMID  9647651. 
  13. ^ Alfthan K, Heiska L, Grönholm M, Renkema GH, Carpén O (2004). "La proteína quinasa dependiente de AMP cíclico fosforila merlin en la serina 518 independientemente de la quinasa activada por p21 y promueve la heterodimerización merlin-ezrin". J. Biol. Chem . 279 (18): 18559–66. doi : 10.1074/jbc.M313916200 . PMID  14981079.
  14. ^ Hamaratoglu F, Willecke M, Kango-Singh M, et al. (2006). "Los genes supresores de tumores NF2/Merlin y Expanded actúan a través de la señalización de Hippo para regular la proliferación celular y la apoptosis". Nature Cell Biology . 8 (1): 27–36. doi :10.1038/ncb1339. PMID  16341207. S2CID  15468669.
  15. ^ Zhang N, Bai H, David KK, Dong J, Zheng Y, Cai J, Giovannini M, Liu P, Anders RA, Pan D (2010). "El supresor tumoral Merlin/NF2 funciona a través de la oncoproteína YAP para regular la homeostasis tisular en mamíferos". Developmental Cell . 19 (1): 27–38. doi :10.1016/j.devcel.2010.06.015. PMC 2925178 . PMID  20643348. 
  16. ^ Pan D (octubre de 2010). "La vía de señalización del hipopótamo en el desarrollo y el cáncer". Developmental Cell . 19 (4): 491–505. doi :10.1016/j.devcel.2010.09.011. PMC 3124840 . PMID  20951342. 
  17. ^ Scoles DR, Yong WH, Qin Y, Wawrowsky K, Pulst SM (2006). "La schwannomina inhibe la tumorogénesis a través de la interacción directa con la subunidad c del factor de iniciación eucariota (eIF3c)". Hum. Mol. Genet . 15 (7): 1059–70. doi : 10.1093/hmg/ddl021 . PMID  16497727.
  18. ^ abcd Huang J, Chen J (julio de 2008). "VprBP dirige a Merlin al complejo de ligasa Roc1-Cul4A-DDB1 E3 para su degradación". Oncogene . 27 (29): 4056–64. doi :10.1038/onc.2008.44. PMID  18332868. S2CID  23628888.
  19. ^ Grönholm M, Sainio M, Zhao F, Heiska L, Vaheri A, Carpén O (marzo de 1999). "Interacción homotípica y heterotípica de la proteína supresora de tumores de neurofibromatosis 2 merlin y la proteína ERM ezrin". J. Cell Sci . 112 (6): 895–904. doi :10.1242/jcs.112.6.895. PMID  10036239.
  20. ^ Gutmann DH, Haipek CA, Burke SP, Sun CX, Scoles DR, Pulst SM (abril de 2001). "El interactor NF2, sustrato de la tirosina quinasa regulada por el factor de crecimiento de los hepatocitos (HRS), se asocia con merlin en la conformación "abierta" y suprime el crecimiento y la motilidad celular". Hum. Mol. Genet . 10 (8): 825–34. doi : 10.1093/hmg/10.8.825 . PMID  11285248.
  21. ^ Scoles DR, Huynh DP, Chen MS, Burke SP, Gutmann DH, Pulst SM (julio de 2000). "La proteína supresora de tumores de la neurofibromatosis 2 interactúa con el sustrato de la tirosina quinasa regulada por el factor de crecimiento de los hepatocitos". Hum. Mol. Genet . 9 (11): 1567–74. doi : 10.1093/hmg/9.11.1567 . PMID  10861283.
  22. ^ Wiederhold T, Lee MF, James M, Neujahr R, Smith N, Murthy A, Hartwig J, Gusella JF, Ramesh V (noviembre de 2004). "Magicin, una nueva proteína citoesquelética asociada con el supresor tumoral NF2 merlin y Grb2". Oncogene . 23 (54): 8815–25. doi : 10.1038/sj.onc.1208110 . PMID  15467741.
  23. ^ Jannatipour M, Dion P, Khan S, Jindal H, Fan X, Laganière J, Chishti AH, Rouleau GA (agosto de 2001). "La isoforma-1 de Schwannomin interactúa con la sintenina a través de dominios PDZ". J. Biol. química . 276 (35): 33093–100. doi : 10.1074/jbc.M105792200 . PMID  11432873.
  24. ^ Neill GW, Crompton MR (septiembre de 2001). "La unión del producto merlin-I del gen supresor de tumores de neurofibromatosis tipo 2 a un nuevo sitio en beta-fodrina está regulada por asociación entre dominios merlin". Biochem. J . 358 (Pt 3): 727–35. doi :10.1042/0264-6021:3580727. PMC 1222106 . PMID  11535133. 

Enlaces externos