POMC se corta (escinde) para dar lugar a múltiples hormonas peptídicas . Cada uno de estos péptidos está empaquetado en grandes vesículas de núcleo denso que se liberan de las células mediante exocitosis en respuesta a la estimulación adecuada: [ cita necesaria ]
El gen POMC se encuentra en el cromosoma 2p23.3. El gen POMC se expresa tanto en el lóbulo anterior como en el intermedio de la glándula pituitaria. Este gen codifica un precursor de la hormona polipeptídica de 285 aminoácidos que se somete a un procesamiento postraduccional extenso, específico del tejido, mediante escisión mediante enzimas similares a la subtilisina conocidas como convertasas prohormonales . La proteína codificada se sintetiza principalmente en células corticotrofas de la hipófisis anterior , donde se utilizan cuatro sitios de escisión; La adrenocorticotropina (ACTH), esencial para la esteroidogénesis normal y el mantenimiento del peso suprarrenal normal, y la β-lipotropina son los principales productos finales. Sin embargo, existen al menos ocho sitios de escisión potenciales dentro del precursor del polipéptido y, dependiendo del tipo de tejido y de las convertasas disponibles, el procesamiento puede producir hasta diez péptidos biológicamente activos implicados en diversas funciones celulares. Los sitios de escisión constan de las secuencias Arg-Lys, Lys-Arg o Lys-Lys. Las enzimas responsables del procesamiento de los péptidos POMC incluyen la prohormona convertasa 1 (PC1), la prohormona convertasa 2 (PC2), la carboxipeptidasa E (CPE), la peptidil α-amidante monooxigenasa (PAM), la N -acetiltransferasa (N-AT) y la prolilcarboxipeptidasa (PRCP). ). [ cita necesaria ]
El procesamiento de POMC implica glicosilaciones, acetilaciones y escisión proteolítica extensa en sitios que contienen regiones de secuencias de proteínas básicas. Sin embargo, las proteasas que reconocen estos sitios de escisión son específicas de cada tejido. En algunos tejidos, incluidos el hipotálamo , la placenta y el epitelio , se pueden utilizar todos los sitios de escisión, dando lugar a péptidos con funciones en la homeostasis del dolor y la energía , la estimulación de los melanocitos y la modulación inmune. Estos incluyen varias melanotropinas , lipotropinas y endorfinas distintas que están contenidas en los péptidos de adrenocorticotropina y β-lipotropina. [ cita necesaria ]
Los niveles de proopiomelanocortina ( pomc ) están regulados indirectamente en algunos animales por el fotoperiodo . Se refiere a [ se necesita aclaración ] las horas de luz durante un día y cambia según las estaciones. Su regulación depende de la vía de las hormonas tiroideas que está regulada directamente por el fotoperiodo. Un ejemplo son los hámsteres siberianos que experimentan cambios estacionales fisiológicos dependientes del fotoperíodo. Durante la primavera en esta especie, cuando hay más de 13 horas de luz al día, la yodotironina desyodasa 2 (DIO2) promueve la conversión de la prohormona tiroxina (T4) en la hormona activa triyodotironina (T3) mediante la eliminación de un átomo de yodo en el anillo exterior. Permite que T3 se una al receptor de la hormona tiroidea (TR), que luego se une a los elementos de respuesta de la hormona tiroidea (TRE) en la secuencia del ADN. La secuencia del promotor proximal de pomc contiene dos semisitios del receptor tiroideo 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA y TCA-CCT-GGA, lo que indica que T3 puede ser capaz de regular directamente la transcripción de pomc . Por esta razón durante la primavera y principios del verano, el nivel de pomc aumenta debido al mayor nivel de T3. [8]
Sin embargo, durante el otoño y el invierno, cuando hay menos de 13 horas de luz al día, la yodotironina desiodinasa 3 elimina un átomo de yodo que convierte la tiroxina en la triyodotironina inversa inactiva (rT3), o que convierte la triyodotironina activa en diyodotironina (T2). En consecuencia, hay menos T3 y bloquea la transcripción de pomc , lo que reduce sus niveles durante estas estaciones. [9]
Regulación de la proopiomelanocortina por el fotoperíodo y las hormonas tiroideas.
Las influencias de los fotoperiodos sobre cambios endocrinos biológicos similares relevantes que demuestran modificaciones de la regulación de la hormona tiroidea en humanos aún no se han documentado adecuadamente.
Derivados
derivados de proopiomelanocortina
La gran molécula de POMC es la fuente de varias sustancias biológicamente activas importantes. POMC se puede escindir enzimáticamente en los siguientes péptidos :
Aunque los 5 aminoácidos N-terminales de la β-endorfina son idénticos a la secuencia de la [Met]encefalina , [12] generalmente no se piensa que la β-endorfina se convierta en [Met]encefalina. [ cita necesaria ] En cambio, la [met]encefalina se produce a partir de su propio precursor, la proencefalina A.
La producción de β-MSH ocurre en humanos pero no en ratones o ratas debido a la ausencia del sitio de procesamiento enzimático en el POMC de roedor.
Un estudio concluyó que un polimorfismo se asociaba con niveles más altos de insulina en ayunas sólo en los pacientes obesos . Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la vía de la melanocortina puede modular el metabolismo de la glucosa en sujetos obesos, lo que indica una posible interacción gen-ambiente. La variante POMC puede estar involucrada en la historia natural de la obesidad poligénica , contribuyendo al vínculo entre la diabetes tipo 2 y la obesidad. [15]
Los pacientes sépticos tienen concentraciones plasmáticas circulantes elevadas de POMC. [16] Actualmente se está investigando la importancia clínica. El aumento adicional de la disponibilidad sistémica de glucocorticoides mediante la infusión de hidrocortisona en ratones sépticos dio como resultado una supresión de ACTH , un producto final de POMC, pero no una supresión de POMC. [17]
Perros
Una mutación por deleción común en los perros Labrador Retriever y Flat-Coated Retriever se asocia con un mayor interés por la comida y la posterior obesidad. [18]
objetivo de drogas
POMC se utiliza como objetivo de un medicamento utilizado para tratar la obesidad en humanos. La combinación de bupropión y naltrexona actúa a través de las neuronas POMC hipotalámicas para disminuir el apetito. [19]
Dos seres humanos con deficiencia de POMC han sido tratados con setmelanotida , un agonista del receptor de melanocortina-4. [20]
Interacciones
Se ha demostrado que la proopiomelanocortina interactúa con el receptor 4 de melanocortina . [21] [22] Los agonistas endógenos del receptor de melanocortina 4 incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH . El hecho de que todos estos sean productos de escisión de POMC debería sugerir mecanismos probables de esta interacción. [ cita necesaria ]
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000115138 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000020660 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Preproproteína pro-opiomelanocortina [Homo sapiens] - Proteína - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 30 de diciembre de 2020 .
^ Varela L, Horvath TL (diciembre de 2012). "Vías de leptina e insulina en neuronas POMC y AgRP que modulan el equilibrio energético y la homeostasis de la glucosa". Informes EMBO . 13 (12): 1079–86. doi :10.1038/embor.2012.174. PMC 3512417 . PMID 23146889.
^ Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdán MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ (mayo de 2001). "La leptina activa las neuronas POMC anorexigénicas a través de una red neuronal en el núcleo arqueado" (PDF) . Naturaleza . 411 (6836): 480–4. Código Bib :2001Natur.411..480C. doi :10.1038/35078085. hdl : 11336/71802 . PMID 11373681. S2CID 4342893.
^ Barrett P, Ebling FJ, Schuhler S, Wilson D, Ross AW, Warner A, et al. (Agosto de 2007). "El catabolismo de la hormona tiroidea hipotalámica actúa como guardián del control estacional del peso corporal y la reproducción". Endocrinología . 148 (8): 3608–17. doi :10.1210/en.2007-0316. PMID 17478556. S2CID 28088190.
^ Bao R, Onishi KG, Tolla E, Ebling FJ, Lewis JE, Anderson RL y col. (junio de 2019). "La secuenciación del genoma y los análisis del transcriptoma del hipotálamo del hámster siberiano identifican mecanismos para el equilibrio energético estacional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (26): 13116–13121. Código Bib : 2019PNAS..11613116B. doi : 10.1073/pnas.1902896116 . PMC 6600942 . PMID 31189592.
^ Dores RM, Cameron E, Lecaude S, Danielson PB (agosto de 2003). "Presencia de la secuencia delta-MSH en un ADNc de proopiomelanocortina clonado de la pituitaria del tiburón galeoide, Heterodontus portusjacksoni". Endocrinología General y Comparada . 133 (1): 71–9. doi :10.1016/S0016-6480(03)00151-5. PMID 12899848.
^ Harris RM, Dijkstra PD, Hofmann HA (enero de 2014). "Evolución estructural y regulatoria compleja de la familia de genes pro-opiomelanocortina". Endocrinología General y Comparada . 195 : 107-15. doi :10.1016/j.ygcen.2013.10.007. PMID 24188887.
^ Cullen, Josué M.; Cascella, Marco (2022), "Fisiología, encefalina", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 32491696 , consultado el 12 de enero de 2022
^ Kuehnen P, Mischke M, Wiegand S, Sers C, Horsthemke B, Lau S, Keil T, Lee YA, Grueters A, Krude H (2012). "Una variante de hipermetilación del gen POMC asociada al elemento Alu está asociada con la obesidad infantil". PLOS Genética . 8 (3): e1002543. doi : 10.1371/journal.pgen.1002543 . PMC 3305357 . PMID 22438814.
^ "POMC proopiomelanocortina". Entrez Gene .
^ Mohamed FE, Hamza RT, Amr NH, Youssef AM, Kamal TM, Mahmoud RA (2017). "Estudio del polimorfismo del gen de la proopiomelanocortina asociado a la obesidad: relación con el perfil metabólico y los hábitos alimentarios en una muestra de niños y adolescentes egipcios obesos". Revista egipcia de genética humana médica . 18 (1): 67–73. doi : 10.1016/j.ejmhg.2016.02.009 .
^ Téblick A, Vander Perre S, Pauwels L, Derde S, Van Oudenhove T, Langouche L, Van den Berghe G (febrero de 2021). "El papel de la proopiomelanocortina en la disociación ACTH-cortisol de la sepsis". Cuidado crítico . 25 (1): 65. doi : 10.1186/s13054-021-03475-y . PMC 7885358 . PMID 33593393.
^ Téblick A, De Bruyn L, Van Oudenhove T, Vander Perre S, Pauwels L, Derde S, Langouche L, Van den Berghe G (enero de 2022). "Impacto de la hidrocortisona y de la infusión de CRH en el eje hipotálamo-pituitario-adrenocortical de ratones macho sépticos". Endocrinología . 163 (1): bqab222. doi :10.1210/endocr/bqab222. PMC 8599906 . PMID 34698826.
^ Raffan E, Dennis RJ, O'Donovan CJ, Becker JM, Scott RA, Smith SP, Withers DJ, Wood CJ, Conci E, Clements DN, Summers KM, German AJ, Mellersh CS, Arendt ML, Iyemere VP, Withers E , Söder J, Wernersson S, Andersson G, Lindblad-Toh K, Yeo GS, O'Rahilly S (mayo de 2016). "Una eliminación en el gen canino POMC se asocia con el peso y el apetito en perros labrador retriever propensos a la obesidad". Metabolismo celular . 23 (5): 893–900. doi :10.1016/j.cmet.2016.04.012. PMC 4873617 . PMID 27157046.
^ Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA (junio de 2014). "Naltrexona/bupropión para la obesidad: una farmacoterapia combinada en investigación para bajar de peso". Investigación farmacológica . 84 : 1–11. doi : 10.1016/j.phrs.2014.04.004 . PMID 24754973.
^ Kühnen P, Clément K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Grüters A, Krude H (julio de 2016). "Deficiencia de proopiomelanocortina tratada con un agonista del receptor de melanocortina-4". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 375 (3): 240–6. doi : 10.1056/NEJMoa1512693 . PMID 27468060.
^ Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, Mosley R, Van Der Ploeg LH, Gantz I (diciembre de 2000). "Determinantes moleculares de la unión del ligando al receptor de melanocortina-4 humano". Bioquímica . 39 (48): 14900–11. doi :10.1021/bi001684q. PMID 11101306.
^ Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (marzo de 1997). "Efectos de la proteína de señalización agutí recombinante sobre la acción de la melanocortina". Endocrinología Molecular . 11 (3): 274–80. doi : 10.1210/mend.11.3.9898 . PMID 9058374.
Otras lecturas
Millington GW (mayo de 2006). "Proopiomelanocortina (POMC): las funciones cutáneas de sus productos y receptores de melanocortina". Dermatología Clínica y Experimental . 31 (3): 407–12. doi :10.1111/j.1365-2230.2006.02128.x. PMID 16681590. S2CID 25213876.
Millington GW (septiembre de 2007). "El papel de las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) en el comportamiento alimentario". Nutrición y Metabolismo . 4 : 18. doi : 10.1186/1743-7075-4-18 . PMC 2018708 . PMID 17764572.
Bhardwaj RS, Luger TA (1994). "Producción de proopiomelanocortina por células epidérmicas: evidencia de una red neuroendocrina inmune en la epidermis". Archivos de Investigaciones Dermatológicas . 287 (1): 85–90. doi :10.1007/BF00370724. PMID 7726641. S2CID 33604397.
Raffin-Sanson ML, de Keyzer Y, Bertagna X (agosto de 2003). "Proopiomelanocortina, un precursor polipeptídico con múltiples funciones: desde la fisiología hasta las condiciones patológicas". Revista europea de endocrinología . 149 (2): 79–90. doi : 10.1530/eje.0.1490079 . PMID 12887283.
Dores RM, Lecaude S (mayo de 2005). "Tendencias en la evolución del gen de la proopiomelanocortina". Endocrinología General y Comparada . 142 (1–2): 81–93. doi : 10.1016/j.ygcen.2005.02.003. PMID 15862552.
König S, Luger TA, Scholzen TE (octubre de 2006). "Monitoreo de proteasas específicas de neuropéptidos: procesamiento de los péptidos de proopiomelanocortina, adrenocorticotropina y hormona estimulante de alfa melanocitos en la piel". Dermatología Experimental . 15 (10): 751–61. doi : 10.1111/j.1600-0625.2006.00472.x . PMID 16984256. S2CID 32034934.
Farooqi S, O'Rahilly S (diciembre de 2006). "Genética de la obesidad en humanos". Revisiones endocrinas . 27 (7): 710–18. doi : 10.1210/er.2006-0040 . PMID 17122358.
Este artículo incorpora material de dominio público de la colección Reference Sequence. Centro Nacional de Información Biotecnológica .