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Protooncogén tirosina-proteína quinasa Src

El protooncogén tirosina-proteína quinasa Src , también conocido como protooncogén c-Src , o simplemente c-Src (Src celular; pronunciado "sarc", ya que es la abreviatura de sarcoma ), es una proteína tirosina quinasa no receptora que en humanos está codificado por el gen SRC . Pertenece a una familia de quinasas de la familia Src y es similar al gen v-Src (viral Src) del virus del sarcoma de Rous . Incluye un dominio SH2 , un dominio SH3 y un dominio tirosina quinasa . Para este gen se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína. [5]

"c-Src fosforila residuos de tirosina específicos en otras tirosina quinasas ". Desempeña un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular. Se sugiere que un nivel elevado de actividad de c-Src está relacionado con la progresión del cáncer al promover otras señales. [6] Las mutaciones en c-Src podrían estar implicadas en la progresión maligna del cáncer de colon . c-Src no debe confundirse con CSK (Src quinasa C-terminal), una enzima que fosforila c-Src en su extremo C-terminal y proporciona una regulación negativa de la actividad enzimática de Src.

c-Src fue descubierto originalmente por los científicos estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E. Varmus , por lo que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 . [7]

Descubrimiento

En 1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus descubrieron que los pollos normales poseen un gen estructuralmente estrechamente relacionado con v-Src . [8] El gen celular normal se llamó c-src (celular-src). [9] Este descubrimiento cambió el pensamiento actual sobre el cáncer de un modelo en el que el cáncer es causado por una sustancia extraña (un gen viral) a uno en el que un gen que normalmente está presente en la célula puede causar cáncer. Se cree que en algún momento un virus ancestral incorporó por error el gen c-Src de su huésped celular. Con el tiempo, este gen normal mutó en un oncogén que funcionaba anormalmente dentro del virus del sarcoma de Rous . Una vez que el oncogén se vuelve a transfectar en un pollo, puede provocar cáncer.

Estructura

Hay 9 miembros de la familia de quinasas Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk, Lyn , Blk , Hck y Lck . [10] La expresión de estos miembros de la familia Src no es la misma en todos los tejidos y tipos de células. Src, Fyn y Yes se expresan de forma ubicua en todos los tipos de células, mientras que los demás se encuentran generalmente en células hematopoyéticas. [11] [12] [13] [14]

c-Src se compone de 6 regiones funcionales: dominio de homología 4 de Src (dominio SH4), región única, dominio SH3 , dominio SH2 , dominio catalítico y cola reguladora corta. [15] Cuando Src está inactivo, el grupo tirosina fosforilado en la posición 527 interactúa con el dominio SH2, lo que ayuda al dominio SH3 a interactuar con el dominio conector flexible y, por lo tanto, mantiene la unidad inactiva estrechamente unida. La activación de c-Src provoca la desfosforilación de la tirosina 527. Esto induce alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio proteico , provocando que la estructura se desestabilice, lo que resulta en la apertura de los dominios SH3, SH2 y quinasa y la autofosforilación de la tirosina 527. residuo tirosina 416. [16] [17] [18]

La autofosforilación de Y416, así como la fosforilación de sustratos de Src seleccionados, se mejora mediante la dimerización de c-Src. [19] La dimerización de c-Src está mediada por la interacción de la región N-terminal miristoilada de un socio y el dominio quinasa de otro socio. [19] Tanto el ácido mirístico unido en el extremo N-terminal como las secuencias peptídicas de la región única están involucrados en la interacción. [19] Dada la versatilidad inherente a esta región intrínsecamente desordenada, sus fosforilaciones multisitio y su divergencia dentro de la familia, el dominio único probablemente funcione como un centro de señalización central que supervisa gran parte de las actividades enzimáticas y funciones únicas de las quinasas de la familia Src. [19]

c-Src puede ser activado por muchas proteínas transmembrana que incluyen: receptores de adhesión , receptores tirosina quinasas , receptores acoplados a proteína G y receptores de citoquinas . La mayoría de los estudios han analizado los receptores tirosina quinasas y ejemplos de ellos son la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Src contiene al menos tres dominios proteicos flexibles que, junto con la miristoilación , pueden mediar la unión a las membranas y determinar la localización subcelular. [20]

Función

Este protooncogén puede desempeñar un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular.

Cuando se activa src, promueve las vías de supervivencia, angiogénesis , proliferación e invasión. También regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de una isquemia-reperfusión cerebral focal, [21] [22] y regula la actividad de la metaloproteinasa-9 de la matriz después de una hemorragia intracerebral. [23]

Papel en el cáncer

La activación de la vía c-Src se ha observado en aproximadamente el 50% de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama y páncreas. [24] Dado que la activación de c-Src conduce a la promoción de las vías de supervivencia, angiogénesis, proliferación e invasión, se observa el crecimiento aberrante de tumores en los cánceres. Un mecanismo común es que existen mutaciones genéticas que resultan en una mayor actividad o sobreexpresión de c-Src que conduce a la activación constante de c-Src.

Cáncer de colon

La actividad de c-Src se ha caracterizado mejor en el cáncer de colon. Los investigadores han demostrado que la expresión de Src es de 5 a 8 veces mayor en los pólipos premalignos que en la mucosa normal. [25] [26] [27] También se ha demostrado que los niveles elevados de c-Src tienen una correlación con las etapas avanzadas del tumor, el tamaño del tumor y el potencial metastásico de los tumores. [28] [29]

Cáncer de mama

EGFR activa c-Src mientras que EGF también aumenta la actividad de c-Src. Además, la sobreexpresión de c-Src aumenta la respuesta de los procesos mediados por EGFR. Entonces, tanto EGFR como c-Src mejoran los efectos mutuos. Se encontraron niveles elevados de expresión de c-Src en tejidos de cáncer de mama humano en comparación con los tejidos normales. [30] [31] [32]

La sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también conocido como erbB2, se correlaciona con un peor pronóstico del cáncer de mama. [33] [34] Por lo tanto, c-Src desempeña un papel clave en la progresión tumoral del cáncer de mama.

Cancer de prostata

Los miembros de la familia Src quinasas Src, Lyn y Fgr se expresan altamente en células prostáticas malignas en comparación con las células prostáticas normales. [35] Cuando las células primarias de la próstata se tratan con KRX-123, que es un inhibidor de Lyn, las células in vitro redujeron su proliferación, migración y potencial invasivo. [36] Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la tirosina quinasa es una posible forma de reducir la progresión del cáncer de próstata.

Como objetivo de drogas

Se han desarrollado para uso terapéutico varios inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a la tirosina quinasa c-Src (así como a las tirosina quinasas relacionadas). [37] Un ejemplo notable es el dasatinib , que ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfocítica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (PH+). [38] Dasatinib también se encuentra en ensayos clínicos para su uso en el linfoma no Hodgkin, el cáncer de mama metastásico y el cáncer de próstata. Otros fármacos inhibidores de la tirosina quinasa que se encuentran en ensayos clínicos incluyen bosutinib , [39] bafetinib , AZD-0530, XLl-999, KX01 y XL228. [6] Se ha descrito que el inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta la estabilidad de la tirosina quinasa Src y el crecimiento de las leucemias linfoblásticas agudas de células T y B. [40]

Interacciones

Se ha demostrado que Src (gen) interactúa con las siguientes vías de señalización:

Supervivencia

Angiogénesis

Proliferación

Motilidad

Imágenes Adicionales

Referencias

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enlaces externos