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OLIG2

El factor de transcripción de oligodendrocitos (OLIG2) es un factor de transcripción básico de hélice-bucle-hélice ( bHLH ) codificado por el gen OLIG2 . La proteína tiene una longitud de 329 aminoácidos, un tamaño de 32 kDa y contiene un dominio de unión al ADN de hélice-bucle-hélice básico. [5] Es uno de los tres miembros de la familia bHLH. Los otros dos miembros son OLIG1 y OLIG3. La expresión de OLIG2 está principalmente restringida en el sistema nervioso central , donde actúa como factor antineurigénico y neurigénico en diferentes etapas del desarrollo. OLIG2 es bien conocido por determinar la diferenciación de neuronas motoras y oligodendrocitos , así como por su papel en el mantenimiento de la replicación en el desarrollo temprano. Está involucrado principalmente en enfermedades como el tumor cerebral y el síndrome de Down .

Función

OLIG2 se expresa principalmente en dominios restringidos de la zona ventricular del cerebro y la médula espinal que dan lugar a oligodendrocitos y tipos específicos de neuronas. En la médula espinal, la región pMN genera secuencialmente neuronas motoras y oligodendrocitos. Durante la embriogénesis , OLIG2 primero dirige el destino de la neurona motora estableciendo un dominio ventral de progenitores de neuronas motoras y promoviendo la diferenciación neuronal. OLIG2 luego cambia a promover la formación de precursores de oligodendrocitos y la diferenciación de oligodendrocitos en etapas posteriores del desarrollo. Además de funcionar como un factor neurogénico en la especificación y la diferenciación de neuronas motoras y oligodendrocitos, OLIG2 también funciona como un factor antineurogénico en puntos temporales tempranos en progenitores pMN para sostener el grupo de progenitores en ciclo. Este lado de la antineurogenicidad de OLIG2 más tarde juega un papel más importante en neoplasias malignas como el glioma . [6]

Recientemente se ha destacado el papel de la fosforilación para explicar las funciones multifacéticas de OLIG2 en la diferenciación y la proliferación. Los estudios mostraron que el estado de fosforilación de OLIG2 en Ser30 determina el destino de las células progenitoras corticales, en las que las células progenitoras corticales se diferenciarán en astrocitos o permanecerán como progenitores neuronales. [7] Por otro lado, se demostró que la fosforilación en un motivo de serina triple (Ser10, Ser13 y Ser14) regula la función proliferativa de OLIG2. [8] Se descubrió que otro sitio de fosforilación Ser147 predicho por la bioinformática regula el desarrollo de las neuronas motoras al regular la unión entre OLIG2 y NGN2 . [9] Además, OLIG2 contiene una caja ST compuesta por una cadena de 12 residuos contiguos de serina y treonina en la posición Ser77-Ser88. Se cree que la fosforilación en la caja ST es biológicamente funcional, [10] aunque su papel aún queda por dilucidar in vivo. [11]

OLIG2 también ha sido implicado en la ontogénesis del cuerno bovino. Fue el único gen en el locus sin cuernos bovino que mostró expresión diferencial entre el supuesto brote del cuerno y la piel de la frente. [12]

Importancia clínica

OLIG2 en el cáncer

OLIG2 es bien reconocido por su importancia en la investigación del cáncer, particularmente en tumores cerebrales y leucemia . OLIG2 se expresa universalmente en glioblastomas y otros gliomas difusos ( astrocitomas , oligodendrogliomas y oligoastrocitomas ), y es un marcador diagnóstico positivo útil de estos tumores cerebrales. [13] Aunque en el tejido cerebral normal OLIG2 se expresa principalmente en oligodendrocitos pero no en astrocitos maduros, en el glioma adulto , OLIG2 se expresa tanto en astrocitomas de grado inferior adultos mutantes IDH1 o IDH2 como en oligodendrogliomas en niveles similares, pero se expresa en un nivel menor en glioblastomas de tipo salvaje IDH . [14] La sobreexpresión de OLIG2 es un buen marcador sustituto de la mutación de IDH con un AUC de 0,90, pero predice mal (AUC = 0,55) la codeleción 1p/19q, una alteración cromosómica que define la clase de oligodendroglioma . [14] En el análisis de supervivencia, los niveles más altos de ARNm de OLIG2 se asociaron con una mejor supervivencia general, pero esta asociación dependió completamente del estado de mutación de IDH. [14]

En particular, OLIG2 se expresa selectivamente en un subgrupo de células de glioma que son altamente tumorígenas, [15] y se ha demostrado que es necesaria para la proliferación de células de glioma humanas implantadas en el cerebro de ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID). [16]

Aunque el mecanismo molecular detrás de esta tumorigénesis no está completamente claro, recientemente se han publicado más estudios que señalan diversas evidencias y posibles funciones de OLIG2 en la progresión del glioma. Se cree que OLIG2 promueve la proliferación de células madre neuronales y células progenitoras al oponerse a la vía p53 , lo que potencialmente contribuye a la progresión del glioma. Se ha demostrado que OLIG2 reprime directamente el efector de la vía supresora de tumores p53 p21 WAF1/CIP1 , [17] suprime la acetilación de p53 e impide la unión de p53 a varios sitios potenciadores . [18] Además, se encontró que la fosforilación del motivo de triple serina en OLIG2 está presente en varias líneas de glioma y es más tumorigénica que el estado no fosforilado. [19] En un estudio que utilizó la línea celular U12-1 para la expresión controlada de OLIG2, los investigadores demostraron que OLIG2 puede suprimir la proliferación de U12-1 al transactivar el gen p27 Kip1 [20] y puede inhibir la motilidad de la célula al activar RhoA . [21]

Además del glioma, OLIG2 también está involucrado en la leucemogénesis. El gen Olig2 fue identificado por primera vez en un estudio en leucemia linfoblástica aguda de células T , en el que se encontró que la expresión de OLIG2 estaba elevada después de la translocación cromosómica t(14;21)(q11.2;q22) . [22] La sobreexpresión de OLIG2 se demostró más tarde presente en neoplasias malignas más allá del glioma y la leucemia, como el cáncer de mama, el melanoma y las líneas celulares de carcinoma de pulmón de células no pequeñas . [23] También se ha demostrado que la regulación positiva de OLIG2 junto con LMO1 y Notch1 ayuda a proporcionar señales de proliferación.

OLIG2 en enfermedades neurales

OLIG2 también está asociado con el síndrome de Down, ya que se ubica en el cromosoma 21 dentro o cerca de la región crítica del síndrome de Down en el brazo largo. Se cree que esta región contribuye a los defectos cognitivos del síndrome de Down. El aumento sustancial en el número de neuronas inhibidoras del prosencéfalo observado a menudo en el ratón Ts65dn (un modelo murino de trisomía 21 ) podría conducir a un desequilibrio entre la excitación y la inhibición y anomalías conductuales. Sin embargo, la reducción genética de OLIG2 y OLIG1 de tres copias a dos rescató la sobreproducción de interneuronas, lo que indica el papel fundamental del nivel de expresión de OLIG2 en el síndrome de Down. [24] La asociación entre OLIG2 y enfermedades neuronales (es decir, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer ) está bajo escrutinio, ya que varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con estas enfermedades en OLIG2 fueron identificados por trabajo de asociación de todo el genoma . [25] [26]

OLIG2 también desempeña un papel funcional en la reparación neuronal. Los estudios demostraron que la cantidad de células que expresaban OLIG2 aumentó en la lesión después de una herida por arma blanca en la corteza, lo que respalda el papel de OLIG2 en la gliosis reactiva . [27] OLIG2 también estuvo implicado en la generación de astrocitos reactivos , posiblemente de una manera de reexpresión transitoria, pero los mecanismos no están claros. [28]

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .