Desmetramadol ( DCI)), también conocido como O -desmetiltramadol ( O -DSMT ), es un analgésico opioide y el principal metabolito activo del tramadol . [2] El tramadol es desmetilado por la enzima hepática CYP2D6 [3] a desmetramadol de la misma manera que la codeína , y por lo tanto, de manera similar a la variación en los efectos observados con la codeína, las personas que tienen una forma menos activa de CYP2D6 tenderán a tener efectos analgésicos reducidos del tramadol. Debido a que el desmetramadol en sí no necesita ser metabolizado para inducir un efecto analgésico, se puede utilizar en personas con baja actividad de CYP2D6 a diferencia del tramadol.
El (+)-desmetramadol es un agonista completo del receptor opioide μ sesgado por la proteína G. [4] Muestra una afinidad comparativamente mucho menor por los receptores opioides δ y κ . [5]
Los dos enantiómeros del desmetramadol muestran perfiles farmacológicos bastante distintos; [6] tanto el (+) como el (−)-desmetramadol son inactivos como inhibidores de la recaptación de serotonina , [7] pero el (−)-desmetramadol conserva la actividad como inhibidor de la recaptación de noradrenalina , [8] y, por lo tanto, la mezcla tanto del compuesto original como de los metabolitos contribuye significativamente al complejo perfil farmacológico del tramadol. Si bien los múltiples objetivos de los receptores pueden ser beneficiosos en el tratamiento del dolor (especialmente síndromes de dolor complejos como el dolor neuropático), aumenta el potencial de interacciones farmacológicas en comparación con otros opioides y también puede contribuir a los efectos secundarios .
El desmetramadol también es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C , en concentraciones farmacológicamente relevantes, a través de inhibición competitiva. [9] Esto sugiere que las aparentes propiedades antidepresivas del tramadol pueden estar mediadas al menos parcialmente por el desmetramadol, prolongando así la duración del beneficio terapéutico.
La inhibición del receptor 5-HT 2C es un factor sugerido en el mecanismo de los efectos antidepresivos de la agomelatina y la maprotilina . La selectividad potencial y el perfil favorable de efectos secundarios del desmetramadol en comparación con su profármaco, el tramadol , lo hacen más adecuado para el uso clínico, aunque no se han realizado ensayos controlados a gran escala con pacientes.
Tras la inhibición del receptor, la señalización descendente provoca la liberación de dopamina y noradrenalina , y se cree que el receptor regula significativamente el estado de ánimo, la ansiedad, la alimentación y el comportamiento reproductivo. Los receptores 5-HT 2C regulan la liberación de dopamina en el cuerpo estriado , la corteza prefrontal , el núcleo accumbens , el hipocampo , el hipotálamo y la amígdala , entre otros. [10]
Las investigaciones indican que algunas víctimas de suicidio tienen una cantidad anormalmente alta de receptores 5-HT 2C en la corteza prefrontal. [11] Existe cierta evidencia mixta de que la agomelatina , un antagonista de 5-HT 2C , es un antidepresivo eficaz . [12] El antagonismo de los receptores 5-HT 2C por la agomelatina da como resultado un aumento de la actividad de la dopamina y la noradrenalina en la corteza frontal.
El desmetramadol se metaboliza en el hígado al metabolito activo N , O -didesmetiltramadol a través de CYP3A4 y CYP2B6 . El metabolito inactivo del tramadol N -desmetiltramadol se metaboliza al metabolito activo N , O -didesmetiltramadol por CYP2D6 .
La historia del desmetramadol está intrínsecamente ligada a su descubrimiento y desarrollo dentro de la industria farmacéutica. Este viaje comienza con su síntesis en los laboratorios de investigación de Grünenthal GmbH , una importante empresa farmacéutica con sede en Alemania, a finales de los años 70.
Esta síntesis innovadora marcó el inicio del desmetramadol como una entidad farmacológica. Mientras que el tramadol, su precursor, se introdujo en el mercado farmacéutico mundial a principios de la década de 1980 bajo varias marcas comerciales y ganó aceptación como medicamento analgésico que se destaca por sus características de doble acción, el desmetramadol surgió como un metabolito significativo derivado del metabolismo del tramadol.
En el campo de la farmacología, el desmetramadol ha llamado la atención por su perfil farmacológico único. Los investigadores y los profesionales sanitarios han reconocido sus propiedades y utilidad distintivas. Este reconocimiento resultó especialmente crucial en los casos en los que la eficacia del tramadol se vio influida por variaciones individuales en la actividad de la enzima CYP2D6 . Hoy en día, el desmetramadol se destaca como un componente destacado del panorama farmacéutico, ofreciendo información valiosa sobre el tratamiento del dolor y la farmacogenética.
El desmetramadol se ha vendido en una mezcla llamada Krypton y se ha comercializado como hoja de kratom en polvo ( Mitragyna speciosa ). Se informó que Krypton estuvo vinculado a al menos 9 muertes accidentales por sobredosis en Suecia durante 2010-2011. [13] [14] [15]
A diferencia de lo que ocurre con otros compuestos que se hicieron conocidos como drogas de diseño para uso recreativo , el desmetramadol ha sido recientemente reevaluado como un posible fármaco analgésico novedoso para su uso en medicina, ya que su farmacología y toxicología, bien estudiadas como metabolito activo del fármaco analgésico ampliamente utilizado tramadol, ofrece ventajas sobre alternativas estructuralmente más novedosas. Los ensayos clínicos en humanos han demostrado que ofrece beneficios analgésicos similares a fármacos como la oxicodona y el fentanilo , pero con una depresión respiratoria reducida y un perfil de seguridad comparativamente favorable. [16] [4]
El desmetramadol se convirtió en un fármaco de clase A en el Reino Unido el 26 de febrero de 2013. [17]