Desmetramadol ( posada), también conocido como O -desmetiltramadol ( O -DSMT ), es un analgésico opioide y el principal metabolito activo del tramadol . [2] El tramadol es desmetilado por la enzima hepática CYP2D6 [3] a desmetradol de la misma manera que la codeína , y de manera similar a la variación en los efectos observados con la codeína, los individuos que tienen una forma menos activa de CYP2D6 tenderán a tener una reducción de la cantidad de analgésico. efectos del tramadol. Debido a que el desmetradol en sí no necesita ser metabolizado para inducir un efecto analgésico, puede usarse en personas con baja actividad de CYP2D6 a diferencia del tramadol.
(+)-Desmetradol es un agonista completo del receptor opioide μ predispuesto a la proteína G. [4] Muestra una afinidad comparativamente mucho menor por los receptores opioides δ y κ . [5]
Los dos enantiómeros del desmetradol muestran perfiles farmacológicos bastante distintos; [6] tanto (+) como (-)-desmetradol son inactivos como inhibidores de la recaptación de serotonina , [7] pero (-)-desmetradol conserva actividad como inhibidor de la recaptación de norepinefrina , [8] por lo que la mezcla del compuesto original y Los metabolitos contribuyen significativamente al complejo perfil farmacológico del tramadol. Si bien los múltiples objetivos de receptores pueden ser beneficiosos en el tratamiento del dolor (especialmente síndromes de dolor complejos como el dolor neuropático), aumenta el potencial de interacciones farmacológicas en comparación con otros opioides y también puede contribuir a los efectos secundarios .
Desmetradol también es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C , en concentraciones farmacológicamente relevantes, mediante inhibición competitiva. [9] Esto sugiere que las aparentes propiedades antidepresivas del tramadol pueden estar mediadas al menos parcialmente por el desmetradol, prolongando así la duración del beneficio terapéutico.
La inhibición del receptor 5-HT 2C es un factor sugerido en el mecanismo de los efectos antidepresivos de la agomelatina y la maprotilina . La selectividad potencial y el perfil favorable de efectos secundarios del desmetradol en comparación con su profármaco, tramadol , lo hacen más adecuado para uso clínico, aunque no se han realizado ensayos controlados a gran escala con pacientes.
Tras la inhibición del receptor, la señalización posterior provoca la liberación de dopamina y norepinefrina , y se cree que el receptor regula significativamente el estado de ánimo, la ansiedad, la alimentación y el comportamiento reproductivo. Los receptores 5-HT 2C regulan la liberación de dopamina en el cuerpo estriado , la corteza prefrontal , el núcleo accumbens , el hipocampo , el hipotálamo y la amígdala , entre otros. [10]
Las investigaciones indican que algunas víctimas de suicidio tienen una cantidad anormalmente alta de receptores 5-HT 2C en la corteza prefrontal. [11] Existe evidencia contradictoria de que la agomelatina , un antagonista 5-HT 2C , es un antidepresivo eficaz . [12] El antagonismo de los receptores 5-HT 2C por parte de la agomelatina produce un aumento de la actividad de dopamina y norepinefrina en la corteza frontal.
El desmetradol se metaboliza en el hígado en el metabolito activo N , O -didesmetiltramadol a través de CYP3A4 y CYP2B6 . El metabolito inactivo del tramadol, N -desmetiltramadol, se metaboliza en el metabolito activo N , O -didesmetiltramadol mediante CYP2D6 .
La historia del desmetradol está intrínsecamente ligada a su descubrimiento y desarrollo dentro de la industria farmacéutica. Este viaje comienza con su síntesis en los laboratorios de investigación de Grünenthal GmbH , un destacado establecimiento farmacéutico con sede en Alemania, a finales de los años 1970.
Esta síntesis innovadora marcó el inicio del desmetradol como entidad farmacológica. Si bien el tramadol, su precursor, se introdujo en el mercado farmacéutico mundial a principios de la década de 1980 con varias marcas y obtuvo adopción como medicamento para aliviar el dolor notable por sus características de acción dual, el desmetradol surgió como un metabolito importante derivado del metabolismo del tramadol.
En el ámbito de la farmacología, el desmetradol llamó la atención por su perfil farmacológico único. Los investigadores y profesionales de la salud reconocieron sus distintas propiedades y utilidad. Este reconocimiento resultó especialmente crucial en los casos en los que la eficacia del tramadol se vio influida por variaciones individuales en la actividad de la enzima CYP2D6 . Hoy en día, el desmetradol es un componente notable del panorama farmacéutico y ofrece información valiosa sobre el tratamiento del dolor y la farmacogenética.
El desmetradol se vende en una mezcla llamada Krypton y se comercializa como hoja de kratom en polvo ( Mitragyna speciosa ). Se informó que el criptón estuvo relacionado con al menos 9 muertes accidentales por sobredosis en Suecia durante 2010-2011. [13] [14] [15]
Inusualmente para un compuesto que saltó a la fama por primera vez como droga de diseño recreativa , el desmetradol ha sido reevaluado recientemente como un nuevo fármaco analgésico potencial para su uso en medicina, con su farmacología y toxicología bien estudiadas como metabolito activo del fármaco analgésico ampliamente utilizado tramadol. ventajas sobre alternativas estructuralmente más novedosas. Los ensayos clínicos en humanos han demostrado que ofrece beneficios analgésicos similares a los de medicamentos como la oxicodona y el fentanilo, pero con una depresión respiratoria reducida y un perfil de seguridad comparativamente favorable. [16] [4]
El desmetradol se convirtió en medicamento de Clase A en el Reino Unido el 26 de febrero de 2013. [17]