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Dinucleótido de nicotinamida y adenina

El dinucleótido de nicotinamida y adenina ( NAD ) es una coenzima fundamental para el metabolismo . [3] Presente en todas las células vivas , el NAD se denomina dinucleótido porque consta de dos nucleótidos unidos a través de sus grupos fosfato . Un nucleótido contiene una nucleobase de adenina y el otro, nicotinamida . El NAD existe en dos formas: una forma oxidada y otra reducida , abreviadas como NAD + y NADH (H por hidrógeno ), respectivamente.

En el metabolismo celular, el NAD interviene en reacciones redox, transportando electrones de una reacción a otra, por lo que se encuentra en dos formas: el NAD + es un agente oxidante , aceptando electrones de otras moléculas y reduciéndose; con H + , esta reacción forma NADH, que puede utilizarse como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la función principal del NAD. También se utiliza en otros procesos celulares, sobre todo como sustrato de enzimas en la adición o eliminación de grupos químicos a o desde proteínas , en modificaciones postraduccionales . Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas implicadas en el metabolismo del NAD son dianas para el descubrimiento de fármacos .

En los organismos, el NAD puede sintetizarse a partir de bloques de construcción simples ( de novo ) a partir de triptófano o ácido aspártico , cada uno de los cuales es un caso de aminoácido . Alternativamente, los componentes más complejos de las coenzimas se toman de compuestos nutritivos como la niacina ; compuestos similares se producen mediante reacciones que descomponen la estructura del NAD, lo que proporciona una vía de recuperación que los recicla nuevamente a su forma activa respectiva.

Parte del NAD se convierte en la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), cuya química es en gran medida paralela a la del NAD, aunque su función predominante es la de coenzima en el metabolismo anabólico .

En el nombre NAD + , el signo más superíndice indica la carga formal positiva en uno de sus átomos de nitrógeno.

Propiedades físicas y químicas

El dinucleótido de nicotinamida y adenina consta de dos nucleósidos unidos por pirofosfato . Cada uno de los nucleósidos contiene un anillo de ribosa , uno con adenina unida al primer átomo de carbono ( posición 1' ) ( difosfato de adenosina ribosa ) y el otro con nicotinamida en esta posición. [4] [5]

Reacciones redox del dinucleótido de nicotinamida y adenina

El compuesto acepta o dona el equivalente de H . [6] Tales reacciones (resumidas en la fórmula a continuación) implican la eliminación de dos átomos de hidrógeno del reactivo (R), en forma de un ion hidruro (H ), y un protón (H + ). El protón se libera en solución, mientras que el reductor RH 2 se oxida y NAD + se reduce a NADH por transferencia del hidruro al anillo de nicotinamida.

RH 2 + NAD + → NADH + H + + R;

Del par de electrones hidruro, un electrón es atraído hacia el átomo ligeramente más electronegativo del anillo de nicotinamida de NAD + , pasando a formar parte de la fracción de nicotinamida. El segundo electrón y el átomo de protón se transfieren al átomo de carbono adyacente al átomo de N. El potencial de punto medio del par redox  NAD + /NADH es de -0,32 voltios , lo que hace que el NADH sea un agente reductor moderadamente fuerte . [7] La ​​reacción es fácilmente reversible, cuando el NADH reduce otra molécula y se reoxida a NAD + . Esto significa que la coenzima puede ciclar continuamente entre las formas NAD + y NADH sin consumirse. [5]

En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos amorfos blancos que son higroscópicos y altamente solubles en agua. [8] Los sólidos son estables si se almacenan secos y en la oscuridad. Las soluciones de NAD + son incoloras y estables durante aproximadamente una semana a 4  °C y pH neutro , pero se descomponen rápidamente en soluciones ácidas o alcalinas. Al descomponerse, forman productos que son inhibidores de la enzima . [9]

Espectros de absorción UV de NAD + y NADH [ se necesita referencia de imagen ]

Tanto el NAD + como el NADH absorben fuertemente la luz ultravioleta debido a la adenina. Por ejemplo, la absorción máxima del NAD + se produce a una longitud de onda de 259  nanómetros (nm), con un coeficiente de extinción de 16.900  M −1 cm −1 . El NADH también absorbe a longitudes de onda más altas, con un segundo pico de absorción de UV a 339 nm con un coeficiente de extinción de 6.220 M −1 cm −1 . [10] Esta diferencia en los espectros de absorción ultravioleta entre las formas oxidadas y reducidas de las coenzimas a longitudes de onda más altas hace que sea sencillo medir la conversión de una a otra en ensayos enzimáticos  , midiendo la cantidad de absorción de UV a 340 nm utilizando un espectrofotómetro . [10]

El NAD + y el NADH también difieren en su fluorescencia . El NADH que se difunde libremente en solución acuosa, cuando se excita a la absorbancia de nicotinamida de ~335 nm (UV cercano), emite fluorescencia a 445–460 nm (violeta a azul) con un tiempo de vida de fluorescencia de 0,4  nanosegundos , mientras que el NAD + no emite fluorescencia. [11] [12] Las propiedades de la señal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las proteínas , por lo que estos cambios se pueden utilizar para medir las constantes de disociación , que son útiles en el estudio de la cinética enzimática . [12] [13] Estos cambios en la fluorescencia también se utilizan para medir los cambios en el estado redox de las células vivas, a través de la microscopía de fluorescencia . [14]

El NADH puede convertirse en NAD+ en una reacción catalizada por el cobre, que requiere peróxido de hidrógeno. Por lo tanto, el suministro de NAD+ en las células requiere cobre(II) mitocondrial. [15] [16]

Concentración y estado en las células

En el hígado de rata, la cantidad total de NAD + y NADH es de aproximadamente 1  μmol por gramo de peso húmedo, aproximadamente 10 veces la concentración de NADP + y NADPH en las mismas células. [17] La ​​concentración real de NAD + en el citosol celular es más difícil de medir, con estimaciones recientes en células animales que oscilan alrededor de 0,3  mM , [18] [19] y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en levadura . [20] Sin embargo, más del 80% de la fluorescencia de NADH en las mitocondrias proviene de la forma ligada, por lo que la concentración en solución es mucho menor. [21]

Las concentraciones de NAD + son más altas en las mitocondrias, constituyendo entre el 40% y el 70% del NAD + celular total . [22] El NAD + en el citosol es transportado a la mitocondria por una proteína de transporte de membrana específica , ya que la coenzima no puede difundirse a través de las membranas. [23] Una revisión afirmó que la vida media intracelular del NAD + era de entre 1 y 2 horas, [24] mientras que otra revisión dio estimaciones variables según el compartimento: intracelular 1-4 horas, citoplasmático 2 horas y mitocondrial 4-6 horas. [25]

El equilibrio entre las formas oxidadas y reducidas del dinucleótido de nicotinamida y adenina se denomina proporción NAD + /NADH. Esta proporción es un componente importante de lo que se denomina estado redox de una célula, una medida que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células. [26] Los efectos de la proporción NAD + /NADH son complejos y controlan la actividad de varias enzimas clave, incluidas la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa . En los tejidos de mamíferos sanos, las estimaciones de la proporción de NAD + libre a NADH en el citoplasma suelen rondar los 700:1; por tanto, la proporción es favorable para las reacciones oxidativas. [27] [28] La proporción de NAD + /NADH total es mucho menor, con estimaciones que oscilan entre 3 y 10 en los mamíferos. [29] Por el contrario, la proporción NADP + /NADPH normalmente es de alrededor de 0,005, por lo que el NADPH es la forma dominante de esta coenzima. [30] Estas diferentes proporciones son clave para las diferentes funciones metabólicas del NADH y el NADPH.

Biosíntesis

El NAD + se sintetiza a través de dos vías metabólicas. Se produce en una vía de novo a partir de aminoácidos o en vías de recuperación mediante el reciclaje de componentes preformados como la nicotinamida de nuevo a NAD + . Aunque la mayoría de los tejidos sintetizan NAD + mediante la vía de recuperación en los mamíferos, se produce una síntesis mucho mayor de novo en el hígado a partir del triptófano, y en el riñón y los macrófagos a partir del ácido nicotínico . [31]

De nuevoproducción

Algunas vías metabólicas que sintetizan y consumen NAD + en vertebrados . [ referencia de imagen necesaria ] Las abreviaturas se definen en el texto.

La mayoría de los organismos sintetizan NAD + a partir de componentes simples. [6] El conjunto específico de reacciones difiere entre organismos, pero una característica común es la generación de ácido quinolínico (QA) a partir de un aminoácido, ya sea triptófano (Trp) en animales y algunas bacterias, o ácido aspártico (Asp) en algunas bacterias y plantas. [32] [33] El ácido quinolínico se convierte en ácido nicotínico mononucleótido (NaMN) mediante la transferencia de una fracción de fosforribosa. Luego se transfiere una fracción de adenilato para formar ácido nicotínico adenina dinucleótido (NaAD). Finalmente, la fracción de ácido nicotínico en NaAD se amida a una fracción de nicotinamida (Nam), formando nicotinamida adenina dinucleótido. [6]

En un paso posterior, parte del NAD + se convierte en NADP + por la NAD + quinasa , que fosforila el NAD + . [34] En la mayoría de los organismos, esta enzima utiliza el trifosfato de adenosina (ATP) como fuente del grupo fosfato, aunque varias bacterias como Mycobacterium tuberculosis y una arquea hipertermófila Pyrococcus horikoshii , utilizan polifosfato inorgánico como donante alternativo de fosforilo. [35] [36]

Las vías de rescate utilizan tres precursores para NAD + .

Vías de salvamento

A pesar de la presencia de la vía de novo , las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos; la falta de niacina en la dieta causa la enfermedad por deficiencia de vitaminas llamada pelagra . [37] Este alto requerimiento de NAD + resulta del consumo constante de la coenzima en reacciones como las modificaciones postraduccionales, ya que el ciclo de NAD + entre formas oxidadas y reducidas en reacciones redox no cambia los niveles generales de la coenzima. [6] La principal fuente de NAD + en los mamíferos es la vía de rescate que recicla la nicotinamida producida por enzimas que utilizan NAD + . [38] El primer paso, y la enzima limitante de la velocidad en la vía de rescate es la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), que produce nicotinamida mononucleótido (NMN). [38] NMN es el precursor inmediato de NAD+ en la vía de rescate. [39]

Además de ensamblar NAD + de novo a partir de precursores de aminoácidos simples, las células también recuperan compuestos preformados que contienen una base de piridina. Los tres precursores de vitaminas utilizados en estas vías metabólicas de recuperación son el ácido nicotínico (NA), la nicotinamida (Nam) y el ribósido de nicotinamida (NR). [6] Estos compuestos pueden absorberse de la dieta y se denominan vitamina B3 o niacina . Sin embargo, estos compuestos también se producen dentro de las células y por digestión del NAD + celular . Algunas de las enzimas involucradas en estas vías de recuperación parecen estar concentradas en el núcleo celular , lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD + en este orgánulo . [40] Hay algunos informes de que las células de mamíferos pueden absorber NAD + extracelular de su entorno, [41] y tanto la nicotinamida como el ribósido de nicotinamida pueden absorberse desde el intestino. [42]

Las vías de recuperación utilizadas en los microorganismos difieren de las de los mamíferos . [43] Algunos patógenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae son auxótrofos del NAD +  – no pueden sintetizar NAD +  – pero poseen vías de recuperación y por lo tanto dependen de fuentes externas de NAD + o sus precursores. [44] [45] Aún más sorprendente es el patógeno intracelular Chlamydia trachomatis , que carece de candidatos reconocibles para cualquier gen involucrado en la biosíntesis o recuperación tanto de NAD + como de NADP + , y debe adquirir estas coenzimas de su huésped . [46]

Funciones

Pliegue de Rossmann en parte de la lactato deshidrogenasa de Cryptosporidium parvum , que muestra NAD + en rojo, láminas beta en amarillo y hélices alfa en violeta [47]

El dinucleótido de nicotinamida y adenina tiene varias funciones esenciales en el metabolismo . Actúa como coenzima en reacciones redox , como donante de fracciones de ADP-ribosa en reacciones de ADP-ribosilación , como precursor de la molécula de segundo mensajero ADP-ribosa cíclica , además de actuar como sustrato para las ligasas de ADN bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas que utilizan NAD + para eliminar grupos acetilo de las proteínas. Además de estas funciones metabólicas, el NAD + surge como un nucleótido de adenina que puede liberarse de las células de forma espontánea y mediante mecanismos regulados, [48] [49] y, por lo tanto, puede tener importantes funciones extracelulares . [49]

Unión de NAD por oxidorreductasa

La función principal del NAD + en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molécula a otra. Las reacciones de este tipo son catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas . Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de ambos sustratos: por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa cataliza la oxidación del NADH por la coenzima Q. [50] Sin embargo, estas enzimas también se denominan deshidrogenasas o reductasas , siendo la NADH-ubiquinona oxidorreductasa comúnmente llamada NADH deshidrogenasa o, a veces, coenzima Q reductasa . [51]

Existen muchas superfamilias diferentes de enzimas que se unen a NAD + /NADH. Una de las superfamilias más comunes incluye un motivo estructural conocido como pliegue de Rossmann . [52] [53] El motivo recibe su nombre de Michael Rossmann , quien fue el primer científico en notar lo común que es esta estructura dentro de las proteínas que se unen a los nucleótidos. [54]

Un ejemplo de una enzima bacteriana que se une a NAD e interviene en el metabolismo de aminoácidos y que no tiene el pliegue de Rossmann se encuentra en Pseudomonas syringae pv. tomate ( PDB : 2CWH ; InterProIPR003767 ). [55]

En este diagrama, el carbono C4 aceptor de hidruro se muestra en la parte superior. Cuando el anillo de nicotinamida se encuentra en el plano de la página con la carboxiamida a la derecha, como se muestra, el donante de hidruro se encuentra "encima" o "debajo" del plano de la página. Si está "encima", la transferencia de hidruro es de clase A, si está "debajo", la transferencia de hidruro es de clase B. [56]

Cuando se une al sitio activo de una oxidorreductasa, el anillo de nicotinamida de la coenzima se posiciona de manera que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Dependiendo de la enzima, el donante de hidruro se coloca "encima" o "debajo" del plano del carbono C4 planar, como se define en la figura. Las oxidorreductasas de clase A transfieren el átomo desde arriba; las enzimas de clase B lo transfieren desde abajo. Dado que el carbono C4 que acepta el hidrógeno es proquiral , esto se puede explotar en la cinética enzimática para brindar información sobre el mecanismo de la enzima. Esto se hace mezclando una enzima con un sustrato que tiene átomos de deuterio sustituidos por los hidrógenos, por lo que la enzima reducirá NAD + transfiriendo deuterio en lugar de hidrógeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoisómeros de NADH. [56]

A pesar de la similitud en la forma en que las proteínas se unen a las dos coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad para NAD + o NADP + . [57] Esta especificidad refleja los distintos papeles metabólicos de las respectivas coenzimas, y es el resultado de distintos conjuntos de residuos de aminoácidos en los dos tipos de bolsillos de unión de coenzimas. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de NADP, se forma un enlace iónico entre una cadena lateral de aminoácido básico y el grupo fosfato ácido de NADP + . Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD la carga en este bolsillo se invierte, lo que impide la unión de NADP + . Sin embargo, hay algunas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa , la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies. [58]

Papel en el metabolismo redox

Un esquema simplificado del metabolismo redox , que muestra cómo el NAD + y el NADH vinculan el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa [ se necesita referencia de imagen ]

Las reacciones redox catalizadas por las oxidorreductasas son vitales en todas las partes del metabolismo, pero un área particularmente importante donde ocurren estas reacciones es en la liberación de energía de los nutrientes. Aquí, los compuestos reducidos como la glucosa y los ácidos grasos se oxidan, liberando así energía. Esta energía se transfiere a NAD + por reducción a NADH, como parte de la beta oxidación , la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico . En los eucariotas, los electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma se transfieren a la mitocondria (para reducir el NAD + mitocondrial ) mediante lanzaderas mitocondriales , como la lanzadera de malato-aspartato . [59] El NADH mitocondrial luego se oxida a su vez por la cadena de transporte de electrones , que bombea protones a través de una membrana y genera ATP a través de la fosforilación oxidativa . [60] Estos sistemas de lanzadera también tienen la misma función de transporte en los cloroplastos . [61]

Dado que tanto las formas oxidadas como reducidas del dinucleótido de nicotinamida y adenina se utilizan en estos conjuntos vinculados de reacciones, la célula mantiene concentraciones significativas tanto de NAD + como de NADH, y la alta relación NAD + /NADH permite que esta coenzima actúe como agente oxidante y reductor. [62] Por el contrario, la función principal del NADPH es la de agente reductor en el anabolismo , y esta coenzima participa en vías como la síntesis de ácidos grasos y la fotosíntesis . Dado que el NADPH es necesario para impulsar las reacciones redox como un fuerte agente reductor, la relación NADP + /NADPH se mantiene muy baja. [62]

Aunque es importante en el catabolismo, el NADH también se utiliza en reacciones anabólicas, como la gluconeogénesis . [63] Esta necesidad de NADH en el anabolismo plantea un problema para los procariotas que crecen con nutrientes que liberan solo una pequeña cantidad de energía. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, que libera suficiente energía para bombear protones y generar ATP, pero no lo suficiente para producir NADH directamente. [64] Como el NADH todavía es necesario para las reacciones anabólicas, estas bacterias utilizan una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza protomomotriz para ejecutar parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH. [65]

Funciones no redox

La coenzima NAD + también se consume en reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas añaden la fracción ADP-ribosa de esta molécula a las proteínas, en una modificación postraduccional llamada ADP-ribosilación . [66] La ADP-ribosilación implica la adición de una única fracción ADP-ribosa, en mono-ADP-ribosilación , o la transferencia de ADP-ribosa a proteínas en cadenas largas ramificadas, lo que se llama poli(ADP-ribosilación) . [67] La ​​mono-ADP-ribosilación se identificó por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas , en particular la toxina del cólera , pero también está implicada en la señalización celular normal . [68] [69] La poli(ADP-ribosilación) se lleva a cabo por las poli(ADP-ribosa) polimerasas . [67] [70] La estructura de poli(ADP-ribosa) está involucrada en la regulación de varios eventos celulares y es más importante en el núcleo celular , en procesos como la reparación del ADN y el mantenimiento de los telómeros . [70] Además de estas funciones dentro de la célula, recientemente se ha descubierto un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares , pero sus funciones siguen siendo oscuras. [71] El NAD + también se puede agregar al ARN celular como una modificación 5'-terminal. [72]

La estructura de la ADP-ribosa cíclica

Otra función de esta coenzima en la señalización celular es como precursora de la ADP-ribosa cíclica , que se produce a partir del NAD + por las ADP-ribosil ciclasas, como parte de un sistema de segundo mensajero . [73] Esta molécula actúa en la señalización del calcio liberando calcio de los depósitos intracelulares. [74] Lo hace uniéndose y abriendo una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina , que se encuentran en las membranas de los orgánulos , como el retículo endoplasmático , e induciendo la activación del factor de transcripción NAFC3 [75]

El NAD + también es consumido por diferentes enzimas que consumen NAD+, como CD38 , CD157 , PARP y las desacetilasas dependientes de NAD ( sirtuinas , como Sir2 . [76] ). [77] Estas enzimas actúan transfiriendo un grupo acetilo de su proteína sustrato a la fracción ADP-ribosa del NAD + ; esto escinde la coenzima y libera nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas parecen estar involucradas principalmente en la regulación de la transcripción a través de la desacetilación de histonas y la alteración de la estructura del nucleosoma . [78] Sin embargo, las proteínas no histonas también pueden ser desacetiladas por las sirtuinas. Estas actividades de las sirtuinas son particularmente interesantes debido a su importancia en la regulación del envejecimiento . [79] [80]

Otras enzimas dependientes de NAD incluyen las ligasas de ADN bacterianas , que unen dos extremos de ADN utilizando NAD + como sustrato para donar una fracción de monofosfato de adenosina (AMP) al fosfato 5' de un extremo de ADN. Este intermediario es luego atacado por el grupo hidroxilo 3' del otro extremo de ADN, formando un nuevo enlace fosfodiéster . [81] Esto contrasta con las ligasas de ADN eucariotas , que utilizan ATP para formar el intermediario ADN-AMP. [82]

Li et al. han descubierto que el NAD + regula directamente las interacciones proteína-proteína. [83] También muestran que una de las causas del declive relacionado con la edad en la reparación del ADN puede ser el aumento de la unión de la proteína DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1) a PARP1 (poli[ADP–ribosa] polimerasa 1) a medida que los niveles de NAD + disminuyen durante el envejecimiento. [83] La disminución de las concentraciones celulares de NAD + durante el envejecimiento probablemente contribuye al proceso de envejecimiento y a la patogénesis de las enfermedades crónicas del envejecimiento. [84] Por lo tanto, la modulación del NAD + puede proteger contra el cáncer, la radiación y el envejecimiento. [83]

Acciones extracelulares del NAD+

En los últimos años, el NAD + también ha sido reconocido como una molécula de señalización extracelular involucrada en la comunicación de célula a célula. [49] [85] [86] El NAD + se libera de las neuronas en los vasos sanguíneos , [48] la vejiga urinaria , [48] [87] el intestino grueso , [88] [89] de las células neurosecretoras, [90] y de los sinaptosomas cerebrales , [91] y se propone que sea un nuevo neurotransmisor que transmite información de los nervios a las células efectoras en los órganos de músculo liso . [88] [89] En las plantas, el dinucleótido de nicotinamida y adenina extracelular induce resistencia a la infección por patógenos y se ha identificado el primer receptor extracelular de NAD. [92] Se necesitan más estudios para determinar los mecanismos subyacentes de sus acciones extracelulares y su importancia para la salud humana y los procesos de vida en otros organismos.

Importancia clínica

Las enzimas que producen y utilizan NAD + y NADH son importantes tanto en farmacología como en la investigación de futuros tratamientos para enfermedades. [93] El diseño y desarrollo de fármacos explota el NAD + de tres maneras: como objetivo directo de los fármacos, mediante el diseño de inhibidores o activadores enzimáticos basados ​​en su estructura que cambian la actividad de las enzimas dependientes de NAD, y tratando de inhibir la biosíntesis de NAD + . [94]

Debido a que las células cancerosas utilizan una mayor glucólisis , y debido a que el NAD mejora la glucólisis, la nicotinamida fosforribosiltransferasa (vía de rescate del NAD) a menudo se amplifica en las células cancerosas. [95] [96]

Se ha estudiado por su posible uso en la terapia de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, así como la esclerosis múltiple . [6] [80] [97] [77] Un ensayo clínico controlado con placebo de NADH (que excluyó los precursores de NADH) en personas con Parkinson no mostró ningún efecto. [98]

El NAD + también es un objetivo directo del fármaco isoniazida , que se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis , una infección causada por Mycobacterium tuberculosis . La isoniazida es un profármaco y una vez que ha entrado en la bacteria, es activada por una enzima peroxidasa , que oxida el compuesto en forma de radical libre . [99] Este radical reacciona entonces con el NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas proteína transportadora de enoil-acilo reductasa , [100] y dihidrofolato reductasa . [101]

Dado que muchas oxidorreductasas utilizan NAD + y NADH como sustratos, y se unen a ellos utilizando un motivo estructural altamente conservado, la idea de que los inhibidores basados ​​en NAD + podrían ser específicos de una enzima es sorprendente. [102] Sin embargo, esto puede ser posible: por ejemplo, los inhibidores basados ​​en los compuestos ácido micofenólico y tiazofurina inhiben la IMP deshidrogenasa en el sitio de unión de NAD + . Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas , estos compuestos pueden ser útiles como fármacos anticancerígenos, antivirales o inmunosupresores . [102] [103] Otros fármacos no son inhibidores de enzimas, sino que activan enzimas implicadas en el metabolismo de NAD + . Las sirtuinas son un objetivo particularmente interesante para dichos fármacos, ya que la activación de estas desacetilasas dependientes de NAD extiende la vida útil en algunos modelos animales. [104] Compuestos como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, lo que puede ser importante en su capacidad para retrasar el envejecimiento tanto en organismos modelo vertebrados como invertebrados . [105] [106] [ 107] En un experimento, los ratones a los que se les administró NAD durante una semana mejoraron la comunicación nuclear-mitocondrial. [108]

Debido a las diferencias en las vías metabólicas de la biosíntesis de NAD + entre organismos, como entre bacterias y humanos, esta área del metabolismo es un área prometedora para el desarrollo de nuevos antibióticos . [109] [110] Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa , que convierte la nicotinamida en ácido nicotínico, es un objetivo para el diseño de fármacos, ya que esta enzima está ausente en humanos pero presente en levaduras y bacterias. [43]

En bacteriología, el NAD, a veces denominado factor V, se utiliza como complemento de los medios de cultivo para algunas bacterias exigentes . [111]

Historia

Arthur Harden , co-descubridor de NAD

La coenzima NAD + fue descubierta por primera vez por los bioquímicos británicos Arthur Harden y William John Young en 1906. [112] Observaron que añadir extracto de levadura hervido y filtrado aceleraba en gran medida la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Llamaron al factor no identificado responsable de este efecto cofermento . A través de una purificación larga y difícil a partir de extractos de levadura, este factor termoestable fue identificado como un fosfato de azúcar nucleótido por Hans von Euler-Chelpin . [113] En 1936, el científico alemán Otto Heinrich Warburg mostró la función de la coenzima nucleótido en la transferencia de hidruro e identificó la porción de nicotinamida como el sitio de las reacciones redox. [114]

Los precursores vitamínicos del NAD + se identificaron por primera vez en 1938, cuando Conrad Elvehjem demostró que el hígado tiene una actividad "antilengua negra" en forma de nicotinamida. [115] Luego, en 1939, proporcionó la primera evidencia sólida de que la niacina se utiliza para sintetizar NAD + . [116] A principios de la década de 1940, Arthur Kornberg fue el primero en detectar una enzima en la vía biosintética. [117] En 1949, los bioquímicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que el NADH vinculaba vías metabólicas como el ciclo del ácido cítrico con la síntesis de ATP en la fosforilación oxidativa. [118] En 1958, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y enzimas involucrados en la biosíntesis de NAD + ; [119] [120] La síntesis de rescate a partir del ácido nicotínico se denomina vía de Preiss-Handler. En 2004, Charles Brenner y sus colaboradores descubrieron la vía de la nicotinamida ribósido quinasa hacia el NAD + . [121]

Las funciones no redox del NAD(P) se descubrieron más tarde. [5] La primera en identificarse fue el uso de NAD + como donante de ADP-ribosa en reacciones de ADP-ribosilación, observado a principios de los años 1960. [122] Estudios realizados en los años 1980 y 1990 revelaron las actividades de los metabolitos NAD + y NADP + en la señalización celular, como la acción de la ADP-ribosa cíclica , que se descubrió en 1987. [123]

El metabolismo del NAD + siguió siendo un área de intensa investigación hasta el siglo XXI, con un interés acentuado tras el descubrimiento de las desacetilasas proteicas dependientes del NAD + llamadas sirtuinas en 2000, por Shin-ichiro Imai y colaboradores en el laboratorio de Leonard P. Guarente . [124] En 2009, Imai propuso la hipótesis del "Mundo NAD" de que los reguladores clave del envejecimiento y la longevidad en los mamíferos son la sirtuina 1 y la enzima sintetizadora primaria de NAD +, la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT). [125] En 2016, Imai amplió su hipótesis al "Mundo NAD 2.0", que postula que la NAMPT extracelular del tejido adiposo mantiene el NAD + en el hipotálamo (el centro de control) junto con las mioquinas de las células del músculo esquelético . [126] En 2018, se formó Napa Therapeutics para desarrollar medicamentos contra un nuevo objetivo relacionado con el envejecimiento basado en la investigación sobre el metabolismo del NAD realizada en el laboratorio de Eric Verdin . [127]

Véase también

Referencias

  1. ^ "NAD+ | C21H28N7O14P2 | ChemSpider". www.chemspider.com .
  2. ^ "Dinucleótido de nicotinamida-adenina". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
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