La N , N -dimetildopamina (DMDA) es un compuesto orgánico perteneciente a la familia de las fenetilaminas . Está relacionada estructuralmente con el alcaloide epinina ( N -metildopamina) y con el principal neurotransmisor dopamina (del que es el análogo N , N -dimetilado). Debido a su relación estructural con la dopamina, la DMDA ha sido objeto de numerosas investigaciones farmacológicas. Se ha detectado DMDA en Acacia rigidula .
Se ha informado de DMDA en la planta Acacia rigidula Benth. (Fabaceae), en la que se ha detectado en niveles de ~ 11-45 ppm. [1]
Dado que la N , N -dimetildopamina es químicamente una amina, es básica (una base débil , técnicamente), pero también es un catecol (un 1,2-dihidroxibenceno), lo que le confiere propiedades débilmente ácidas , de modo que el compuesto es anfótero .
Se han descrito varios métodos diferentes para la preparación de DMDA. Una síntesis temprana realizada por Buck y colaboradores comenzó con 3,4-dimetoxibenzaldehído (veratraldehído), que se condensó con ácido hipúrico para dar la azlactona ; ésta se hidrolizó con NaOH al ácido pirúvico correspondiente , que luego se convirtió en su oxima ; el tratamiento de la oxima con anhídrido acético dio 3,4-dimetoxifenilacetonitrilo, que se redujo catalíticamente (H 2 /Pd) en presencia de un exceso de dimetilamina a N,N-dimetil-3,4-dimetoxifenetilamina; finalmente, los grupos metoxi se escindieron con HCl para dar DMDA como su sal de clorhidrato. [2]
Un método más reciente comienza con ácido 3,4-dimetoxifenilacético, que se convierte en su cloruro de ácido con cloruro de tionilo ; éste se hace reaccionar con dimetilamina para dar la dimetilamida, que luego se reduce usando diborano a N,N-dimetil 3,4-dimetoxifenetilamina; los grupos metoxi finalmente se escinden con ácido yodhídrico para dar DMDA. [3]
El método más corto es el de Borgman et al., quienes convirtieron la 3,4-dimetoxifenetilamina en N , N -dimetil 3,4-dimetoxifenetilamina mediante reducción catalítica (H2 / Pd) en presencia de formaldehído ; luego los grupos metoxi se escindieron con ácido bromhídrico . [4]
Uno de los primeros estudios farmacológicos de DMDA fue el de Daly y sus colaboradores, quienes estudiaron la capacidad de un gran número de fenetilaminas sustituidas para liberar noradrenalina (NE) del corazón del ratón. En este ensayo, una dosis subcutánea de 10 mg/kg de clorhidrato de DMDA (conocido como "3,4-dihidroxi-N,N-dimetilfenetilamina HCl") no produjo un cambio significativo en el contenido de NE del corazón. En comparación, una dosis de 5 mg/kg, sc, de N-metildopamina ("3,4-dihidroxi-N-metilfenetilamina HCl") causó una reducción del 45% en el contenido de NE, mientras que el propio HCl de dopamina causó una disminución del 50% a una dosis de 5 mg/kg, sc [5].
Goldberg y sus colaboradores llevaron a cabo otra investigación farmacológica temprana sobre la DMDA, en la que examinaron los efectos de una variedad de análogos de la fenetilamina en un ensayo basado en la vasodilatación producida por la inyección del fármaco de prueba en la arteria renal del perro. En este ensayo, un fármaco se clasificó como "similar a la dopamina" si la vasodilatación que producía no se prevenía con fármacos betabloqueantes y no se producía si el fármaco se inyectaba en la arteria femoral . Aunque la DMDA, en una dosis de 0,5 mg, provocó una bradicardia marcada , una dosis de ~0,75 mg no aumentó el flujo sanguíneo renal (es decir, no causó vasodilatación) después de la administración de atropina para eliminar la bradicardia. [6]
En gatos tratados previamente con atropina y hexametonio , el DMDA es un potente vasopresor : una dosis parenteral de 10 μg/kg produjo un aumento de la presión arterial de más del doble del producido por la misma dosis de dopamina. En un ensayo basado en el aumento de la frecuencia cardíaca (respuesta cronotrópica positiva) producido por la estimulación eléctrica de las fibras posganglionares del nervio cardioacelerador del gato, una dosis intravenosa de ~15 μg/kg de DMDA provocó una reducción del 50% de la respuesta, en comparación con una disminución de aproximadamente el 10% producida por la misma dosis de dopamina. A partir de estas y otras observaciones relacionadas, los investigadores concluyeron que el DMDA era un potente inhibidor del sistema adrenérgico a través de la estimulación de los supuestos receptores inhibidores de dopamina (en ese momento) en las terminales nerviosas adrenérgicas. [7]
En el perro, una dosis intravenosa de 16 μg/kg provocó una disminución de aproximadamente el 80 % de la frecuencia cardíaca en el mismo ensayo del nervio cardioacelerador, en comparación con una disminución de aproximadamente el 8 % producida por la dopamina. El DMDA provocó vasoconstricción en varias preparaciones vasculares aisladas del conejo. La actividad presora del DMDA fue inhibida parcialmente por el antagonista α fentolamina . A partir de estas y otras observaciones, los investigadores concluyeron que existían diferencias significativas relacionadas con la especie entre las respuestas al DMDA de perros y gatos, siendo predominantes los efectos adrenérgicos en los perros. [8]
Ginos et al. probaron el DMDA para determinar sus efectos en ratones caudectomizados unilateralmente (dosis ≤ 120 mg/kg, ip), ratas con lesiones en la capa nigral (dosis = 10 mg/kg, ip) y en la actividad de la adenilato ciclasa en núcleos caudados de ratón homogeneizados (concentración = 10 μM/L). El DMDA no mostró efectos en ninguno de estos sistemas de ensayo. En comparación, la N -metildopamina tampoco tuvo efecto en ratones caudectomizados a ≤ 150 mg/kg, y solo un efecto débil en ratas con lesiones en la capa nigral a 25 mg/kg, aunque fue tan eficaz como la dopamina para estimular el AMPc en el ensayo de la adenilato ciclasa. [3]
En 1973, Borgman y sus colaboradores informaron que, a una dosis de 100 mg/kg administrada por vía intraperitoneal a ratones, la DMDA no antagonizó el temblor y la reducción de la actividad locomotora producidos por la administración previa de oxotremorina . En otro ensayo, 6 mg/kg de DMDA (por vía intraperitoneal en ratones) antagonizaron sólo ligeramente la actividad locomotora reducida resultante del tratamiento previo con reserpina . Una dosis de 1 mg/kg, por vía intravenosa, de DMDA no produjo hipotermia en ratones. [4]
Se ha afirmado que la dopamina es inactiva conductualmente debido a su rápido metabolismo periférico y a su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica . [9] Sin embargo, cuando se inyectaron dopamina o N -metildopamina directamente en el núcleo accumbens de ratones, dosis de 12,5-50 μg produjeron una marcada hiperactividad, siendo esta última algo más potente. Por el contrario, el DMDA no produjo hiperactividad alguna en dosis de hasta 100 μg. [10]
En un artículo de 1981, Costall y sus colaboradores informaron que el DMDA, en dosis de 0,5 a 8 mg/kg administradas por vía intraperidol a ratones, produjo una reducción dependiente de la dosis en la actividad motora espontánea (que se produjo dentro de un período de 20 minutos después de la administración del fármaco). También observaron piloerección con 2 mg/kg y postración que acompaña a las dosis de 8 mg/kg o superiores. Los efectos del DMDA no se modificaron con la administración de espiroperidol . [11]
Los estudios de unión a receptores , en competencia con [ 3 H] -spiperona , utilizando receptores de la hipófisis anterior del cerdo , han revelado las siguientes afinidades para los receptores D 2 exhibidas por DMDA: Ka alta = 20 nM; Ka baja = 10200 nM. En comparación, las afinidades correspondientes para N -metildopamina son: 10,4 nM (alta) y 3430 nM (baja), mientras que para la dopamina son 7,5 nM (alta) y 4300 nM (estado de baja afinidad). [12]
Resultados similares de unión al receptor se obtuvieron cuando se ensayaron DMDA y DA utilizando una preparación de receptor de cuerpo estriado de rata : la competencia contra [ 3 H]- espiperona dio constantes de afinidad de ~ 25 nM (estado de alta afinidad) y ~ 724 nM (baja) para DMDA, en comparación con ~ 10 nM (alta) y ~ 354 nM (baja) para dopamina. Ambos fármacos también se probaron por su capacidad para inhibir la liberación de [ 3 H]- ACh de cortes estriatales de ratón evocada por K + . En este ensayo, la ED 50 para DMDA fue ~ 0,06 μM, y para dopamina fue ~ 1,9 μM. [13]
Se informa que la LD 50 para N , N -dimetildopamina·HCl es de 240 mg/kg (ratón, ip). [3] En las mismas condiciones experimentales, la LD 50 para N-metildopamina.HBr (bromhidrato de epinina) es de 212 mg/kg (ratón, ip), y la LD 50 para dopamina·HCl es de 1978 mg/kg (ratón, ip). [3]