La desoxiepinefrina , también conocida por los nombres comunes N -metildopamina y epinina , es un compuesto orgánico y un producto natural que está estructuralmente relacionado con los importantes neurotransmisores dopamina y epinefrina . Estos tres compuestos también pertenecen a la familia de las catecolaminas . La farmacología de la epinina se parece en gran medida a la de su "padre", la dopamina. La epinina se ha encontrado en plantas, insectos y animales. También es importante como producto de degradación metabólica activa del profármaco ibopamina , que se ha utilizado para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva . [2] [3]
La epinina no parece estar ampliamente distribuida, pero está presente como un alcaloide menor en algunas plantas, como el cactus peyote , Lophophora williamsii , [4] y una especie de Acacia , [5] así como en la retama escocesa , Cytisus scoparius . [6] Este compuesto también ha sido aislado de la médula suprarrenal de cerdos y vacas, [7] y del sapo , Rhinella marina . [8] También se ha detectado en la langosta , Locusta migratoria . [9]
La primera síntesis total de epinina fue reportada por Buck, quien la preparó a partir de 3,4-dimetoxifenetilamina ("homoveratrilamina") convirtiendo primero esta última en su base de Schiff con benzaldehído , luego N -metilando esto con yoduro de metilo ; la hidrólisis del producto resultante fue seguida por la escisión de los éteres metílicos usando ácido yodhídrico para proporcionar epinina. [10] Una síntesis muy similar, que difiere solo en el uso de sulfato de dimetilo para la N -metilación y HBr para la O -desmetilación, pero que proporciona detalles experimentales más extensos, fue publicada por Borgman en 1973. [11]
Buck cita incorrectamente una semisíntesis anterior (así llamada porque comenzó con el producto natural laudanosina ) debida a Pyman [1] , [10] y el error se trasladó a la entrada de epinina (bajo el nombre de desoxiepinefrina) en el índice Merck. [12]
Las sales comunes de epinina son: clorhidrato, C 9 H 13 NO 2 .HCl, pf 179-180 °C; sulfato, (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .H 2 SO 4 , pf 289-290 °C; [1] bromhidrato, C 9 H 13 NO 2 .HBr, pf 165-166 °C. [11]
Se ha informado sobre la estructura de rayos X del bromhidrato de epinina. [13]
Una de las características farmacológicas más destacadas de la epinina, su capacidad para elevar la presión arterial, fue descubierta ya en 1910 por Barger y Dale, quienes informaron que el "metilamino-etil-catecol", como lo llamaban, tenía aproximadamente 1/7 veces la potencia presora de la epinefrina, pero aproximadamente 5 veces la potencia de la dopamina ("amino-etil-catecol") en preparaciones para gatos. [14] La Buroughs Wellcome Co., para la que trabajaban Barger, Dale y Pyman (véase la sección "Química"), comercializó posteriormente la sal de clorhidrato de "metilamino-etil-catecol", bajo el nombre de "epinina", como sustituto de la epinefrina. [15] Tainter cuantificó además la actividad presora de la epinina en gatos intactos anestesiados y tratados con atropina , mostrando que dosis de 0,02-0,2 mg, administradas por vía intravenosa, eran aproximadamente 1/12 tan activas como la l-epinefrina, pero que el efecto duraba aproximadamente el doble (~ 3 minutos), y estaba acompañado por un aumento en la frecuencia del pulso. [15]
Finalmente, se determinó que la epinina era un estimulante no selectivo de los receptores de dopamina (DA), adrenoceptores α y β , y que la estimulación de los receptores D 2 conducía a la inhibición de la neurotransmisión noradrenérgica y ganglionar . Estos estudios, realizados utilizando animales anestesiados, fueron ampliados por van Woerkens y colaboradores, quienes compararon los efectos de la epinina y la dopamina en cerdos no anestesiados, para evitar cualquier posible influencia de un anestésico. Las dosis del fármaco oscilaban entre 1 y 10 μg/kg/min, administradas por infusión intravenosa durante un período de 10 minutos. Los resultados de estos experimentos mostraron que, en los cerdos, en el rango de dosis empleado, la epinina era más potente que la dopamina como agonista de los receptores D 2 , α y β 2 , pero era más débil que la dopamina como agonista D 1 . El efecto β1 - agonista de ambos compuestos fue débil o inexistente. [16]
Daul y sus colaboradores publicaron posteriormente estudios comparables en los que se midieron la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los niveles séricos de prolactina tras la administración de 0,5-4 μg/kg/min de epinina por infusión intravenosa durante un período de 15 minutos a seres humanos sanos. [17] Estos investigadores descubrieron que en dosis más bajas (0,5 o 1,0 μg/kg/min), que producían concentraciones plasmáticas de 20-80 nM/L, la epinina, al igual que la dopamina, causaba una caída en el nivel de prolactina, pero no afectaba la presión arterial ni la frecuencia cardíaca. En dosis más altas (2,0 o 4,0 μg/kg/min), la epinina aumentaba significativamente tanto la presión arterial sistólica como la diastólica, así como la frecuencia cardíaca. Por el contrario, la dopamina causaba un aumento de la presión arterial sistólica y de la frecuencia cardíaca únicamente. Ambos fármacos aumentaron la diuresis y la natriuresis , efectos que se cree que se deben a la activación de los receptores renales D 1 . Se concluyó que en las dosis más bajas, la epinina y la dopamina ejercieron sus efectos solo en los receptores DA (D 2 ), pero no activaron los adrenoceptores α o β. En las dosis más altas, la epinina activó los receptores α, β 1 y β 2 en aproximadamente la misma medida, mientras que la dopamina mostró solo una estimulación leve de los receptores β 1 , sin ningún efecto sobre los receptores α o β 2. Además, se observó que los efectos de la epinina se debieron en gran medida a su acción directa sobre los receptores, mientras que la dopamina también produjo algunos de sus efectos indirectamente, al estimular la liberación de noradrenalina .
LD50 para la sal de HCl: 212 mg/kg (ratón; ip). A modo de comparación, cabe señalar que la dopamina tiene una LD50 de 1978 mg/kg en las mismas condiciones. [18]