La microangiopatía cerebrorretiniana con calcificaciones y quistes (CRMCC) es un trastorno genético poco común , que afecta a múltiples órganos . [1] [2] Sus características distintivas son calcificaciones progresivas generalizadas , quistes y anomalías de la sustancia blanca del cerebro, que generalmente ocurren junto con anomalías de los vasos sanguíneos de la retina . Las características adicionales incluyen crecimiento prenatal deficiente, parto prematuro , anemia , osteopenia y fracturas óseas , [3] [4] [5] y sangrado gastrointestinal . [6] Es causada por mutaciones heterocigotas compuestas en el gen del componente de mantenimiento de telómeros conservados 1 ( CTC1 ) , [7] [8] pero su fisiopatología exacta aún no se comprende bien.
La microangiopatía cerebroretiniana con calcificaciones y quistes se conoce también como síndrome de Coats+ , [3] en referencia a su fenotipo ocular más típico .
Un niño que ha heredado este trastorno crecerá más lentamente de lo normal en el útero antes del nacimiento y, por lo general, nacerá antes del término . [1] [2] [3] El embarazo puede complicarse por hipertensión gestacional y preeclampsia . [ cita requerida ]
La mayoría de los niños afectados presentan síntomas y signos relacionados con los ojos, como leucocoria , enrojecimiento, irritación y problemas de visión, que son consecuencia del desprendimiento de retina y el glaucoma . [1] [2] [3] Una minoría presenta convulsiones o espasticidad . El momento de aparición de los síntomas varía desde la infancia hasta la adolescencia . Debido a que un niño nacido antes de término deberá someterse a una prueba de detección de retinopatía del prematuro , algunos tendrán anomalías en los vasos sanguíneos de la retina detectadas cuando aún no presentan síntomas. [ cita requerida ]
Los síntomas y signos neurológicos varían según el lugar donde se encuentren las anomalías cerebrales. Los síntomas más comunes son la epilepsia parcial , la espasticidad asimétrica , la ataxia y el deterioro cognitivo . [1] [2] [3] Este último afecta primero las habilidades visoespaciales y visoconstructivas. La presión intracraneal puede estar elevada si se desarrollan quistes en el cerebro. Pueden producirse dolores de cabeza parecidos a la migraña . [ cita requerida ]
Los vasos sanguíneos más pequeños de la retina están anormalmente desarrollados y aparecen tortuosos y dilatados en un grado variable, típicamente en un sector y principalmente en las porciones periférica y temporal de la retina. [1] [2] [3] [9] Esto se conoce como telangiectasia . Las paredes de los vasos son débiles y filtran plasma sanguíneo y lípidos dentro y debajo de la retina. Esta fuga puede provocar un desprendimiento de retina exudativo , también conocido como retinopatía exudativa en este contexto. El desprendimiento típicamente tiene un tinte amarillento porque el líquido debajo de la retina contiene lípidos. Estos hallazgos imitan la enfermedad de Coats . [9] Característicamente, los vasos anormales están localizados y los vasos sanguíneos retinianos periféricos a los anormales aparentemente no se han desarrollado y, por lo tanto, no se ven.
En algunos ojos, los vasos retinianos forman pequeños nódulos en la superficie de la retina, conocidos como angiomas . [1] Estos pueden sangrar y adherirse al humor vítreo . La adhesión puede causar desprendimiento de retina por tracción .
El sangrado intestinal recurrente es bastante común. [1] [2] [6] Se origina a partir de pequeños vasos sanguíneos telangiectásicos en la mucosa intestinal. Otros hallazgos en algunos individuos son hipertensión portal e insuficiencia hepática . [1] [2]
Muchos niños afectados desarrollan anemia , que puede ser de tipo macrocítico. [1] [2] [4] Algunos también desarrollan trombocitopenia . Los exámenes de médula ósea pueden mostrar megaloblastos y aumento de la eritropoyesis o supresión de la médula ósea . [1] [2] [4]
Los huesos largos muestran osteopenia y pueden producirse fracturas patológicas . [1] [2] [4] [5]
Algunos niños tienen cabello ralo y canoso, manchas café con leche y distrofia ungueal . [1] [2] [9]
La mayoría de los pacientes continúan creciendo mal después del nacimiento. [1] [3]
La microangiopatía cerebrorretiniana típica de inicio en la infancia con calcificaciones y quistes es causada por mutaciones heterocigotas compuestas en el gen del componente 1 de mantenimiento de telómeros conservados ( CTC1 ) [10] ubicado en el cromosoma 17p.31 . [7] [8] Se ha informado de un fenotipo de inicio tardío sin hallazgos oculares anormales a partir de una mutación CTC1 . [8] CTC1 [10] es un componente del complejo CST, [11] que además está compuesto por el pliegue de unión de oligonucleótidos/oligosacáridos que contiene 1 (codificado por OBFC1 , [12] también conocido como STN1) y el homólogo de la subunidad 1 del complejo de protección de telomerasa (codificado por TEN1 ). [13] El complejo CST está conservado evolutivamente. [11] Se une al ADN monocatenario y se asocia con una fracción de telómeros , protegiéndolos potencialmente. [ cita requerida ]
En aquellas áreas del cerebro que también muestran calcificaciones se han encontrado angiomas y numerosos vasos telangiectásicos anormales, pequeños y dilatados, con paredes engrosadas, escleróticas y calcificadas. [1] [2]
Por analogía con la enfermedad de Coats , se cree que la retinopatía exudativa es resultado de la ruptura de la barrera hematorretiniana a nivel de la célula endotelial vascular , lo que resulta en una fuga de plasma sanguíneo y lípidos . [14] Los macrófagos luego migran a la retina y al espacio subretinal y digieren los lípidos. La acumulación del exudado proteínico y los macrófagos engrosan la retina , lo que lleva al desprendimiento de retina exudativo . [ cita requerida ]
Los cambios en la retina se identifican fácilmente mediante oftalmoscopia , que se realiza bajo anestesia general si el niño es muy pequeño. Los vasos anormales se ven aún mejor con angiografía con fluoresceína . En la enfermedad avanzada, el glaucoma se diagnostica midiendo la presión intraocular y la catarata mediante biomicroscopía con lámpara de hendidura . [ cita requerida ]
El hallazgo más consistente son las calcificaciones generalizadas, que afectan la sustancia blanca del cerebro, principalmente adyacente a la unión con la sustancia gris , los tálamos , los ganglios basales y el tronco encefálico . [1] [2] La sustancia blanca del cerebelo y los núcleos dentados se ven afectados con menor frecuencia. Sin embargo, el cerebro puede parecer normal en el período neonatal. Las calcificaciones son visibles tanto con tomografía computarizada como con resonancia magnética .
La resonancia magnética muestra además alteraciones difusas o irregulares de la sustancia blanca , especialmente en la región periventricular, los tálamos y la cápsula interna . Las lesiones cerebelosas y del tronco encefálico son menos frecuentes. Las imágenes también revelan quistes parenquimatosos situados principalmente en la región talámica y, más raramente, en el tronco encefálico, el lóbulo parietal y el lóbulo frontal .
Los huesos largos pueden ser osteopénicos y en varios pacientes se encuentran diversos cambios esqueléticos, como esclerosis metafisaria y ensanchamiento leve, que es más pronunciado en el fémur y la tibia . [3] [4] [5]
Los análisis de líquido cefalorraquídeo y de sangre suelen ser normales, a excepción de anemia y trombocitopenia en algunos niños. [1] [2] [4]
Debido a la rareza del síndrome, no se realiza un examen sistemático antes del nacimiento. El diagnóstico prenatal es posible en familias en las que se ha diagnosticado a un niño anterior, porque se conoce el gen responsable CTC1 . [7] [8]
Las convulsiones se controlan con medicamentos anticonvulsivos.
La coagulación con láser o la crioablación (congelación) de la retina se pueden utilizar para destruir los vasos sanguíneos anormales. El desprendimiento de retina se repara con una hebilla escleral o con vitrectomía . La extirpación o enucleación del ojo es una opción de último recurso si el ojo ya está ciego y presenta dolor. [ cita requerida ]
Pueden ser necesarias transfusiones de sangre repetidas para controlar la anemia , y la trombocitopenia se puede controlar con esplenectomía . [1]
Los síntomas neurológicos son progresivos y pueden derivar en espasticidad grave , síntomas bulbares y disartria en una o dos décadas. [1] [3] La esperanza de vida es más corta de lo normal. La muerte se produce entre los 2 y los 30 años de edad, dependiendo de la gravedad del síndrome. La causa inmediata de muerte es neumonía , hemorragia intestinal fulminante o disfunción orgánica múltiple . [1]
Si no se trata, el desprendimiento de retina puede provocar isquemia y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos sobre el iris y el ángulo de la cámara anterior . Esto, a su vez, puede causar glaucoma secundario , cataratas y, en última instancia, ceguera del ojo. [1] [2]
Este síndrome suele ser esporádico aunque se conocen familias con dos o más hermanos afectados de ambos sexos. [1] [3]
En 1987 se describió por primera vez en la literatura a un niño que finalmente fue diagnosticado con microangiopatía cerebrorretiniana con calcificaciones y quistes . [9] [15] Se sospechó que el trastorno era alélico con el síndrome de Revesz [2] o con la leucoencefalopatía con calcificaciones y quistes. [1] [2] Sin embargo, más tarde se demostró que el síndrome de Revesz , una variante grave de la disqueratosis congénita , era el resultado de mutaciones dominantes heterocigotas en el gen TINF2 , [16] que codifica el factor nuclear 2 que interactúa con TRF1, un componente principal del complejo shelterina protector de los telómeros , y los individuos con el fenotipo de leucoencefalopatía con calcificaciones y quistes no han tenido mutaciones en el gen CTC1 . [7] [8]
Antes de identificar la mutación causal, se buscaron mutaciones en la vía de señalización de Wnt porque se sabía que sus componentes eran responsables de la enfermedad de Norrie y la vitreorretinopatía exudativa familiar , que comparten características del fenotipo ocular pero no del cerebro o anomalías sistémicas. [1] [2]
La enfermedad de Coats recibe su nombre en honor a George Coats. [17] [18]