El mesodermo intermedio o mesénquima intermedio es una sección estrecha del mesodermo (una de las tres capas germinales primarias ) ubicada entre el mesodermo paraxial y la placa lateral del embrión en desarrollo . [1] El mesodermo intermedio se desarrolla en partes vitales del sistema urogenital ( riñones , gónadas y tractos respectivos).
Los factores que regulan la formación del mesodermo intermedio no se comprenden completamente. Se cree que las proteínas morfogénicas óseas , o BMP, especifican regiones de crecimiento a lo largo del eje dorsoventral del mesodermo y desempeñan un papel central en la formación del mesodermo intermedio. [2] La señalización Vg1/Nodal es un regulador identificado de la formación del mesodermo intermedio que actúa a través de la señalización BMP. [3] El exceso de señalización Vg1/Nodal durante las primeras etapas de la gastrulación da como resultado la expansión del mesodermo intermedio a expensas del mesodermo paraxial adyacente, mientras que la inhibición de la señalización Vg1/Nodal reprime la formación del mesodermo intermedio. [4] Se ha establecido un vínculo entre la señalización Vg1/Nodal y la señalización BMP, por el cual la señalización Vg1/Nodal regula la formación del mesodermo intermedio modulando los efectos inductores del crecimiento de la señalización BMP. [4]
Otros marcadores necesarios de la inducción del mesodermo intermedio incluyen el gen relacionado con salto impar ( Osr1 ) y el gen paired-box-2 ( Pax2 ) que requieren niveles intermedios de señalización de BMP para activarse [3] Los marcadores de la formación temprana del mesodermo intermedio a menudo no son exclusivos del mesodermo intermedio. Esto se puede ver en las primeras etapas de la diferenciación del mesodermo intermedio, donde los niveles más altos de BMP estimulan el crecimiento del tejido de la placa lateral, mientras que las concentraciones más bajas conducen a la formación del mesodermo paraxial y el somita . [5] La expresión de Osr1, que codifica una proteína de unión al ADN con dedos de zinc , y del gen homeobox de tipo LIM ( Lhx1 ) se superpone al mesodermo intermedio y a la placa lateral. Osr1 tiene dominios de expresión que abarcan toda la longitud del eje anteroposterior (AP) desde los primeros somitas. No es hasta la etapa del 4º-8º somita que se identifican los marcadores con mayor especificidad para el mesodermo intermedio, incluidos los genes Pax2/8 activados a partir del 6º somita (Bouchard, 2002). La expresión de Lhx1 también se vuelve más restringida al mesodermo intermedio. [1] Los análisis genéticos en estudios animales muestran que la señalización de Lhx1 , Osr1 y Pax2/8 son fundamentales en la especificación del mesodermo intermedio en sus derivados tempranos. [5]
A medida que avanza el desarrollo, el mesodermo intermedio se diferencia secuencialmente a lo largo del eje anteroposterior en tres etapas sucesivas del sistema urogenital temprano de los mamíferos y las aves , denominadas pronefros , mesonefros y metanefros respectivamente ( los embriones anamniotas forman solo un pronefros y un mesonefros). [2] El mesodermo intermedio eventualmente se desarrollará en el riñón y partes de los sistemas reproductores masculino y femenino.
Las estructuras renales tempranas incluyen el pronefros y el mesonefros, cuya complejidad, tamaño y duración pueden variar mucho entre especies de vertebrados . [1] El riñón adulto, también conocido como riñón metanéfrico , se forma en el extremo posterior del mesodermo intermedio después de la degeneración de estructuras renales previas, menos complejas. [1]
Durante el desarrollo temprano (aproximadamente el día 22 en humanos ), el conducto pronéfrico se forma a partir del mesodermo intermedio, ventral a los somitas anteriores . Las células del conducto pronéfrico migran caudalmente mientras inducen al mesénquima adyacente a formar los túbulos de la estructura inicial similar a un riñón llamada pronefros. [6] Este proceso está regulado por los marcadores Pax2/8. [7] El pronefros está activo en formas adultas de algunos peces primitivos y actúa como el sistema excretor primario en larvas anfibias y formas embrionarias de peces más avanzados . [8] Sin embargo, en los mamíferos, los túbulos pronéfricos y la porción anterior del conducto pronéfrico degeneran en 3,5 semanas para ser reemplazados por el mesonefros, el riñón embrionario. [6]
El mesonefros está constituido por un conjunto de túbulos nuevos formados a partir de los lados laterales y ventrales de la cresta gonadal que se unen a la cloaca . [5] El mesonefros funciona entre la 6.ª y la 10.ª semana de vida embriológica de los mamíferos como un riñón temporal, pero sirve como órgano excretor permanente de los vertebrados acuáticos. A las 8 semanas posteriores a la concepción , el mesonefros humano alcanza su tamaño máximo y comienza a involucionar, produciéndose la regresión completa en la semana 16. [6] A pesar de su transitoriedad, el mesonefros es crucial para el desarrollo de estructuras como el conducto de Wolff (o conducto mesonéfrico), que a su vez da lugar a la yema ureteral del riñón metanéfrico. [9]
El riñón permanente de los amniotas , el metanefros, se desarrolla durante la décima semana en los embriones humanos y se forma por las interacciones recíprocas del blastema metanefrogénico (o mesénquima metanefrogénico) y la yema ureteral. [6] El factor neurotrófico derivado gonadal (GDNF) secretado por el blastema metanefrogénico activa el receptor de tirosina quinasa RET , a través del correceptor GFRα1 y desencadena el crecimiento de células Ret positivas desde el conducto néfrico hacia la señal de GDNF, promoviendo el crecimiento y la invasión de la yema ureteral. [1] Una vez que la yema invade el blastema metanefrogénico, se activa una señal permisiva en forma de proteínas Wnt que estimula la condensación de células mesenquimales metanéfricas alrededor de las puntas de la yema ureteral, comenzando la polarización del blastema para generar las células epiteliales de partes de la nefrona : los túbulos proximales , las asas de Henle y los túbulos contorneados distales . [1] La yema ureteral secreta FGF2 (factor de crecimiento de fibroblastos 2) y BMP7 (proteína morfogénica ósea 7) para prevenir la apoptosis en el mesénquima renal. [2] El mesénquima en condensación secreta luego factores paracrinos que median la ramificación de la yema ureteral para dar lugar al uréter y al conducto colector del riñón adulto. [10]
El tumor de Wilms (WT), también conocido como nefroblastoma, es un tumor embrionario que se origina a partir de células blastémicas metanéfricas que son incapaces de completar la transición mesenquimal-epitelial (MET), un proceso crucial durante la diferenciación renal que implica la transición de una célula mesenquimal fusiforme multipolar a un ensamblaje planar de células epiteliales polarizadas. [11] Como consecuencia, los WT tienen una histología trifásica compuesta por tres tipos de células morfogénicamente distintas: células blastémicas indiferenciadas, células epiteliales y células del estroma . [11] La vía de señalización Wnt/ βcatenina es crucial para iniciar la MET, donde específicamente se requiere la proteína WNT4 para la inducción de vesículas renales epiteliales y la transición de células mesenquimales a epiteliales. [12] Los WT a menudo son el resultado de deleciones genéticas o mutaciones inactivadoras en WT1 (tumor de Wilms 1), que posteriormente inhibe la señalización de Wnt/βcatenina y previene la progresión de MET. [11] [12]
El síndrome del conducto de Müller persistente (PMDS) es un trastorno congénito del desarrollo sexual masculino y es una forma de pseudohermafroditismo . Los hombres con PMDS conservan los órganos reproductores masculinos y los genitales externos normales , pero también poseen órganos reproductores femeninos internos, como el útero y las trompas de Falopio . [13] El PMDS es causado principalmente por una mutación en el gen de la hormona antimülleriana (AMH) (PMDS tipo 1) o el gen AMHR2 (PMDS tipo 2). En el PMDS tipo 1, la AMH no se produce, se produce en cantidades deficientes, es defectuosa o se secreta en el momento crítico incorrecto para la diferenciación masculina. El PMDS tipo 2 es el resultado de la insensibilidad del receptor de AMH a las moléculas de AMH. [14] En un porcentaje menor de casos, la causa del PMDS no se entiende completamente, pero está relacionada con malformaciones complejas de la región urogenital y los conductos paramesonéfricos durante el desarrollo gonadal masculino. [13]
