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WNT4

WNT4 es una proteína secretada que, en los seres humanos, está codificada por el gen WNT4 , que se encuentra en el cromosoma 1. [5] [6] Promueve el desarrollo sexual femenino y reprime el desarrollo sexual masculino. La pérdida de la función puede tener consecuencias, como la inversión del sexo femenino al masculino.

Función

La familia de genes WNT está formada por genes estructuralmente relacionados que codifican proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas han estado implicadas en la oncogénesis y en varios procesos de desarrollo, incluida la regulación del destino celular y la embriogénesis . [5]

Embarazo

WNT4 está involucrado en muchas características del embarazo como un objetivo descendente de BMP2 . Por ejemplo, regula la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células del estroma endometrial. [7] Todos estos procesos son necesarios para el desarrollo de un embrión. La ablación en ratones hembra da como resultado subfertilidad, con defectos en la implantación y la decidualización . Por ejemplo, hay una disminución en la capacidad de respuesta a la señalización de progesterona . Además, la diferenciación uterina posnatal se caracteriza por una reducción en el número de glándulas y la estratificación del epitelio luminal. [7]

Desarrollo sexual

Gónadas tempranas

Las gónadas surgen del engrosamiento del epitelio celómico , que al principio aparece como múltiples capas de células. Más tarde se comprometen con la determinación del sexo, convirtiéndose en hembras o machos en circunstancias normales. Sin embargo, independientemente del sexo, WNT4 es necesario para la proliferación celular. [8] En las gónadas de ratón, se ha detectado solo once días después de la fertilización . Si es deficiente en ratones XY, hay un retraso en la diferenciación de las células de Sertoli . Además, hay un retraso en la formación del cordón sexual. Estos problemas suelen compensarse al nacer. [8]

WNT4 también interactúa con RSPO1 en las primeras etapas del desarrollo. Si ambos son deficientes en ratones XY, el resultado es una menor expresión de SRY y de los objetivos posteriores. [8] Además, la cantidad de SOX9 se reduce y se encuentran defectos en la vascularización. Estos eventos resultan en hipoplasia testicular . Sin embargo, la inversión sexual de masculino a femenino no ocurre porque las células de Leydig permanecen normales. Son mantenidas por células esteroidogénicas, ahora no reprimidas. [8]

Desarrollo sexual femenino

Wnt4 es un factor de crecimiento y miembro de la familia de genes Wnt [9] [10] que actúa a través de receptores frizzled y señales intracelulares que conducen a la activación transcripcional de una serie de genes. [11] Wnt4 está involucrado en varios procesos de desarrollo, sin embargo, se entiende por su papel en el desarrollo de los riñones, así como en el desarrollo del tracto reproductivo femenino y las características sexuales secundarias femeninas. [9] Wnt4 se expresa en el riñón en desarrollo, el mesonefros y el mesénquima de la gónada bipotencial, [9] [12] [13] y ayuda en el desarrollo del tracto reproductivo femenino. Específicamente, al apoyar el desarrollo de ovocitos y regular la formación del conducto de Müller, que dará lugar al oviducto, el útero, el cuello uterino y la parte superior de la vagina. El factor de crecimiento también regula la esteroidogénesis al regular al alza genes como Dax1, un gen expresado en el ovario en desarrollo y responsable de la inhibición de las enzimas esteroidogénicas y, en última instancia, la prevención de la formación de testículos. [10] [14] [15] Los modelos que utilizan ratones knockout han demostrado que la ausencia de Wnt4 da como resultado la presencia de enzimas esteroidogénicas, masculinización de los genitales femeninos, falta de regresión del conducto de Wolff, ausencia del conducto de Müller y una disminución en el número de ovocitos. [13] Los estudios que utilizan el modelo de ratón knockout han destacado la importancia de Wnt4 en el desarrollo reproductivo femenino.

Ovarios

WNT4 es necesario para el desarrollo sexual femenino. Tras la secreción se une a los receptores Frizzled , activando una serie de vías moleculares. Un ejemplo importante es la estabilización de la β catenina, que aumenta la expresión de genes diana. [16] Por ejemplo, ahora está codificada TAFIIs 105, una subunidad de la proteína de unión TATA para la ARN polimerasa en las células del folículo ovárico . Sin ella, los ratones hembra tienen ovarios pequeños con folículos menos maduros. Además, se bloquea la producción de SOX9 . [17] En los seres humanos, WNT4 también suprime la actividad de la 5-α reductasa , que convierte la testosterona en dihidrotestosterona . Por tanto, no se forman los genitales externos masculinos. Además, contribuye a la formación del conducto de Müller , un precursor de los órganos reproductores femeninos. [16]

Desarrollo sexual masculino

La ausencia de WNT4 es necesaria para el desarrollo sexual masculino. La señalización de FGF suprime WNT4, actuando en un ciclo de retroalimentación desencadenado por SOX9 . Si esta señalización es deficiente en ratones XY, los genes femeninos no se reprimen. [18] Sin FGFR2 , hay una inversión sexual parcial. Sin FGF9 , hay una inversión sexual completa. Sin embargo, ambos casos se salvan mediante una deleción de WNT4. En estos mutantes dobles, las células somáticas resultantes son normales. [18]

Riñones

WNT4 es esencial para la nefrogénesis. Regula la inducción de los túbulos renales y la transformación de mesénquima a epitelial en la región cortical. Además, influye en el destino del estroma medular durante el desarrollo. Sin él, la α actina del músculo liso se reduce notablemente. Este hecho provoca una deficiencia de pericitos alrededor de los vasos, lo que conduce a un defecto en la maduración. WNT4 probablemente funciona activando BMP4 , un conocido factor de diferenciación del músculo liso. [19]

Musculatura

WNT4 contribuye a la formación de la unión neuromuscular en vertebrados. La expresión es alta durante la creación de los primeros contactos sinápticos , pero posteriormente se regula a la baja. [20] Además, la pérdida de función provoca una disminución del 35 por ciento en el número de receptores de acetilcolina . Sin embargo, la sobreexpresión provoca un aumento. Estos eventos alteran la composición del tipo de fibra con la producción de más fibras lentas. Por último, MuSK es el receptor para WNT4, activado a través de la fosforilación de tirosina . Contiene un dominio CRD similar a los receptores Frizzled . [20]

Pulmones

WNT4 también está asociado con la formación de los pulmones y tiene un papel en la formación del sistema respiratorio . Cuando WNT4 está inactivado, se producen muchos problemas en el desarrollo pulmonar. Se ha demostrado que cuando WNT4 está inactivado, los brotes pulmonares formados se reducen en tamaño y la proliferación ha disminuido en gran medida, lo que causa un desarrollo subdesarrollado o incompleto de los pulmones. También causa anomalías traqueales porque afecta la formación del anillo de cartílago traqueal. Por último, la ausencia de WNT4 también afecta la expresión de otros genes que funcionan en el desarrollo pulmonar, como Sox9 y FGF9 . [21]

Importancia clínica

Deficiencia

Se sabe que varias mutaciones causan pérdida de función en WNT4. Un ejemplo es una transición heterocigótica de C a T en el exón 2. [22] Esto causa una sustitución de arginina a cisteína en la posición del aminoácido 83, una ubicación conservada. La formación de enlaces sulfuro ilegítimos crea una proteína mal plegada, lo que resulta en pérdida de función. En humanos XX, WNT4 ahora no puede estabilizar la β-catenina . [22] Además, las enzimas esteroidogénicas como CYP17A1 y HSD3B2 no se suprimen, lo que lleva a un aumento en la producción de testosterona . Junto con este exceso de andrógenos, los pacientes no tienen útero. Sin embargo, no se encuentran otras anomalías müllerianas. Por lo tanto, este trastorno es distinto del síndrome clásico de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser . [22]

Síndrome de SERKAL

Una alteración de la síntesis de WNT4 en humanos XX produce el síndrome SERKAL . La mutación genética es una transición homocigótica de C a T en la posición 341 del ADNc. [16] Esto provoca una sustitución de un residuo de alanina por valina en la posición 114 del aminoácido, una ubicación muy conservada en todos los organismos, incluidos el pez cebra y la Drosophila . El resultado es la pérdida de función, que afecta la estabilidad del ARNm. En última instancia, provoca la inversión del sexo de hembra a macho. [16]

Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser

El WNT4 ha sido claramente implicado en la versión atípica del síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser que se encuentra en humanos XX. Una mutación genética causa una sustitución de un residuo de leucina por prolina en la posición del aminoácido 12. [23] Este fenómeno reduce los niveles intranucleares de β-catenina. Además, elimina la inhibición de enzimas esteroidogénicas como la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17α-hidroxilasa. Los pacientes suelen tener hipoplasia uterina , que se asocia con síntomas biológicos de exceso de andrógenos. Además, a menudo se encuentran anomalías müllerianas. [23]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000036856 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .