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SOX9

El factor de transcripción SOX-9 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SOX9 . [5] [6]

Función

SOX-9 reconoce la secuencia CCTTGAG junto con otros miembros de la clase de proteínas de unión al ADN HMG-box . Se expresa en condrocitos proliferantes pero no hipertróficos, lo que es esencial para la diferenciación de células precursoras en condrocitos [7] y, junto con el factor esteroidogénico 1 , regula la transcripción del gen de la hormona antimülleriana ( AMH ). [6]

SOX-9 también desempeña un papel fundamental en el desarrollo sexual masculino; al trabajar con Sf1, SOX-9 puede producir AMH en las células de Sertoli para inhibir la creación de un sistema reproductor femenino. [8] También interactúa con algunos otros genes para promover el desarrollo de los órganos sexuales masculinos. El proceso comienza cuando el factor de transcripción factor determinante del testículo (codificado por la región determinante del sexo SRY del cromosoma Y ) activa la actividad de SOX-9 al unirse a una secuencia potenciadora aguas arriba del gen. [9] A continuación, SOX9 activa FGF9 y forma bucles de retroalimentación con FGF9 [10] y PGD2 . [9] Estos bucles son importantes para producir SOX-9; sin estos bucles, SOX-9 se agotaría y casi con certeza se produciría el desarrollo de una hembra. La activación de FGF9 por SOX-9 inicia procesos vitales en el desarrollo masculino, como la creación de cordones testiculares y la multiplicación de células de Sertoli . [10] La asociación de SOX-9 y Dax1 en realidad crea células de Sertoli, otro proceso vital en el desarrollo masculino. [11] En el desarrollo del cerebro, su ortólogo murino Sox-9 induce la expresión de Wwp1 , Wwp2 y miR-140 para regular la entrada a la placa cortical de las células nerviosas recién nacidas y regular la ramificación de los axones y la formación de axones en las neuronas corticales. [12]

Sox9, también conocido como factor de transcripción SRY-Box 9, es un gen importante en la determinación del sexo. La familia de genes SOX son todos factores de transcripción para el factor determinante del sexo del cromosoma Y SRY. El gen SRY codifica el factor de transcripción SOX mientras regula positivamente Sox9. Sox9 luego activa Fgf9, factor de crecimiento de fibroblastos 9, que es otro factor de transcripción integral en la formación de las gónadas masculinas. Fgf9 regula positivamente Sox9 en una cascada de retroalimentación positiva, esto causa la diferenciación de las células de Sertoli que conduce a la formación del testículo. [13]

SOX-9 es un objetivo de la vía de señalización Notch , así como de la vía Hedgehog , [14] y desempeña un papel en la regulación del destino de las células madre neuronales . Los estudios in vivo e in vitro muestran que SOX-9 regula negativamente la neurogénesis y regula positivamente la gliogénesis y la supervivencia de las células madre. [15]

En los condrocitos articulares adultos, la supresión mediada por ARNi de SOX-9 o RTL3 da como resultado la regulación negativa de otros y una reducción de la expresión de ARNm y proteína del colágeno tipo II ( COL2A1 ). [16]

Importancia clínica

Las mutaciones conducen al síndrome de malformación esquelética displasia campomélica , frecuentemente con inversión sexual autosómica [6] y paladar hendido . [17]

SOX9 se encuentra en un desierto genético en 17q24 en humanos. Las deleciones, las interrupciones por puntos de corte de translocación y una mutación puntual única de elementos no codificantes altamente conservados ubicados a > 1 Mb de la unidad de transcripción a cada lado de SOX9 se han asociado con la secuencia de Pierre Robin , a menudo con un paladar hendido . [17] [18]

La proteína SOX9 ha estado implicada tanto en la iniciación como en la progresión de múltiples tumores sólidos. [19] Su papel como regulador maestro de la morfogénesis durante el desarrollo humano la convierte en una candidata ideal para la perturbación en tejidos malignos. Específicamente, SOX9 parece inducir invasividad y resistencia a la terapia en cánceres de próstata [20] , colorrectal [21] , de mama [22] y otros, y por lo tanto promueve la metástasis letal. [23] Muchos de estos efectos oncogénicos de SOX9 parecen dependientes de la dosis. [24] [20] [19]

Localización y dinámica de SOX9

La SOX9 se localiza principalmente en el núcleo y es muy móvil. Estudios en líneas celulares de condrocitos han revelado que casi el 50% de la SOX9 está unida al ADN y está regulada directamente por factores externos. Su tiempo medio de residencia en el ADN es de aproximadamente 14 segundos. [25]

Papel en la diferenciación sexual

SOX9 ayuda a canalizar la activación de SRY en la diferenciación sexual. Las mutaciones en SOX9 o cualquier gen asociado pueden causar una inversión del sexo. Si FGF9, que es activado por SOX9, no está presente, un feto con cromosomas X e Y se convertirá en mujer. [9] Lo mismo es cierto si DAX1 no está presente. [11] Los fenómenos relacionados pueden ser causados ​​por la actividad inusual de SRY en el síndrome masculino XX , generalmente cuando se transloca al cromosoma X y su actividad solo se activa en algunas células. [26] La mutación o eliminación de SOX9 podría hacer que un feto XY sea mujer porque SOX9 es un gen efector crítico que funciona debido al gen SRY para diferenciar las células de Sertoli e impulsar la formación de testículos en los hombres. [13]

Interacciones

Se ha demostrado que SOX9 interactúa con el factor esteroidogénico 1 , [8] MED12 , [27] MAF , [28] SWI/SNF , MLL3 y MLL4 . [29]

Modelos de knock out

Las mutaciones de pérdida de función con Sox9 pueden conducir a la displasia campomélica (CD), debido a mutaciones que afectan las funciones de las proteínas y las translocaciones que alteran la expresión génica. Ha habido ratones knock out de Sox9 que han mostrado una mejor recuperación de un accidente cerebrovascular, especialmente cuando se inhiben los inhibidores de la formación de brotes axónicos como NOGO y los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG). La ablación de Sox9 conduce a niveles reducidos de CSPG, lo que aumenta la preservación de tejido y mejora la recuperación neurológica posterior al accidente cerebrovascular. Estos ratones knock out de Sox9 promueven la formación de brotes axónicos reparativos, la neuroprotección y la recuperación después del accidente cerebrovascular. [30]

Véase también

Lectura adicional

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .