Frizzled es una familia de receptores acoplados a proteína G atípicos que actúan como receptores en la vía de señalización Wnt y otras vías de señalización. [2] Cuando se activa, Frizzled conduce a la activación de Dishevelled en el citosol .
Se han identificado proteínas frizzled y los genes que las codifican en una variedad de animales, desde esponjas hasta humanos. [3]
Las proteínas frizzled también desempeñan papeles clave en la regulación de la polaridad celular, el desarrollo embrionario, la formación de sinapsis neuronales , la proliferación celular y muchos otros procesos en organismos en desarrollo y adultos. Estos procesos ocurren como resultado de una de tres vías de señalización. Estas incluyen la vía canónica Wnt/β-catenina , la vía Wnt/calcio y la vía de polaridad celular planar (PCP) . [3] Las mutaciones en el receptor frizzled-4 humano se han relacionado con la vitreorretinopatía exudativa familiar , una enfermedad rara que afecta la retina en la parte posterior del ojo, y el vítreo , el líquido transparente dentro del ojo.
El locus frizzled (fz) de Drosophila coordina los citoesqueletos de las células epidérmicas, produciendo una disposición paralela de pelos y cerdas cuticulares. [4] [5] En los mutantes fz, la orientación de los pelos individuales con respecto a sus vecinos y al organismo en su conjunto se altera. En el ala de tipo salvaje, todos los pelos apuntan hacia la punta distal. [5]
En el ala en desarrollo, Fz tiene 2 funciones: es necesaria para la transmisión proximal-distal de una señal de polaridad intracelular; y es necesaria para que las células respondan a la señal de polaridad. Fz produce un ARNm que codifica una proteína de membrana integral con 7 supuestos dominios transmembrana (TM). Esta proteína debería contener dominios extracelulares y citoplasmáticos, que podrían funcionar en la transmisión e interpretación de la información de polaridad. [5] Esta firma se encuentra generalmente aguas abajo del dominio Fz ( InterPro : IPR000024 )
Las proteínas Frizzled incluyen un dominio rico en cisteína que se conserva en diversas proteínas, incluidas varias tirosina quinasas receptoras . [6] [7] [8] En Drosophila melanogaster , los miembros de la familia Frizzled de genes de polaridad tisular codifican proteínas que parecen funcionar como receptores de superficie celular para Wnt. Los genes Frizzled pertenecen a la clase de siete receptores transmembrana (7TMR) y tienen en su región extracelular un dominio rico en cisteína que se ha implicado como el dominio de unión a Wnt. La similitud de secuencia entre el dominio rico en cisteína de Frizzled y varias tirosina quinasas receptoras, que tienen funciones en el desarrollo, incluyen la tirosina quinasa receptora específica del músculo (MuSK), la quinasa neuronal específica (NSK2) y ROR1 y ROR2. La estructura de este dominio es conocida y está compuesta principalmente de hélices alfa. Este dominio contiene diez cisteínas conservadas que forman cinco puentes disulfuro.
La siguiente es una lista de los diez receptores frizzled humanos conocidos:
Vantictumab es un anticuerpo monoclonal contra cinco receptores frizzled que se encuentra en desarrollo para el tratamiento del cáncer .