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Receptor de melanocortina 4

El receptor de melanocortina 4 ( MC 4 R ) es un receptor de melanocortina que en los seres humanos está codificado por el gen MC4R . [5] [6] [7] Codifica la proteína MC 4 R, un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se une a la hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH). En modelos de ratón , se ha descubierto que los receptores MC 4 están involucrados en la conducta alimentaria, la regulación del metabolismo, la conducta sexual y la función eréctil masculina. [8] [9] [10]

Importancia clínica

En 2009, dos estudios de asociación de todo el genoma muy grandes del índice de masa corporal (IMC) confirmaron la asociación de variantes aproximadamente 150 kilobases aguas abajo del gen MC4R con la resistencia a la insulina , la obesidad y otros rasgos antropométricos. [11] [12] [13] [14] MC4R también puede tener utilidad clínica como biomarcador para predecir la susceptibilidad individual a los efectos adversos inducidos por fármacos que causan aumento de peso y anomalías metabólicas relacionadas. Otro GWAS realizado en 2012 identificó veinte SNP ubicados ~190 Kb aguas abajo de MC4R en asociación con un aumento de peso grave inducido por antipsicóticos . Este locus se superpuso con la región previamente identificada en los estudios de 2009. El polimorfismo rs489693, en particular, mantuvo una señal estadísticamente sólida en tres cohortes de replicación y demostró efectos recesivos consistentes. [15] Este hallazgo fue replicado nuevamente por otro grupo de investigación al año siguiente. [16] De acuerdo con lo anterior, los agonistas del receptor MC 4 han despertado interés como posibles tratamientos para la obesidad y la resistencia a la insulina, [17] [18] mientras que los antagonistas del receptor MC 4 han atraído interés como posibles tratamientos para la caquexia . [19] Se han determinado las estructuras del receptor en complejo con el agonista setmelanotida [20] y el antagonista SHU9119 [21] .

El agonista del receptor MC 4 bremelanotida (PT-141), vendido bajo la marca Vyleesi , fue aprobado en los Estados Unidos como tratamiento para el bajo deseo sexual en mujeres en 2019. [22] Melanotan II , un análogo sintético de α-MSH, se comercializa a la población general para la mejora sexual por minoristas de Internet . [23] PL-6983 y PF-00446687 están bajo investigación como posibles tratamientos para la disfunción sexual femenina y masculina , incluido el trastorno del deseo sexual hipoactivo y la disfunción eréctil . [24] Se ha descubierto que el agonista no selectivo del receptor de melanocortina afamelanotida (NDP-α-MSH) induce la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro de roedores a través de la activación del receptor MC 4 y media la neurogénesis "intensa" y la recuperación cognitiva en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer . [25] [26] Los antagonistas del receptor MC 4 producen efectos pronunciados similares a los antidepresivos y ansiolíticos en modelos animales de depresión y ansiedad . [27] [28] Y se ha descubierto que los agonistas del receptor MC 4 , como el melanotan II y el PF-00446687 , a través de la activación del sistema central de oxitocina , promueven la formación de vínculos de pareja en los topillos de las praderas y, debido a estos efectos prosociales , se han sugerido como posibles tratamientos para los déficits sociales en los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia . [29]

En 2008, se informó que las mutaciones MC4R estaban asociadas con la obesidad humana hereditaria . [30] Se encontraron en heterocigotos , lo que sugiere un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, según otras investigaciones y observaciones, estas mutaciones parecen tener una penetrancia incompleta y cierto grado de codominancia . Tiene una prevalencia de 1,0-2,5% en personas con índices de masa corporal superiores a 30, lo que lo convierte en el defecto genético más conocido que predispone a las personas a la obesidad. [31]

En un metanálisis de todo el exoma en tres cohortes (UKB, GHS y ​​MCPS), hubo 16 genes cuyas variantes genéticas estaban asociadas con el IMC.

Entre los 16 genes, el análisis identificó dos en los que se sabe que mutaciones raras causan obesidad monogénica: MC4R y PCSK1 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 1). Un estudio proporciona evidencia genética que vincula una variación rara de codificación con el IMC y los fenotipos relacionados con la obesidad. [ cita requerida ]

Las mutaciones del gen MC4R están asociadas con la obesidad severa de aparición temprana. El efecto de las mutaciones sobre la opacidad en estos dos genes codificantes heterocigotos entre las mutaciones en el gen MC4R (C293R y S94N) son:

• Aumento rápido de peso desde temprana edad (la característica más importante).

• Desarrollo de obesidad severa (IMC ≫ percentil 97) a edades tempranas, generalmente <3 años de edad.

• Comportamiento persistente de búsqueda de alimento, reportado principalmente a partir de los seis meses de edad.

• Datos antropométricos de padres/hermanos: sospechar si los familiares presentan datos antropométricos normales.

• Estatura alta/velocidad de crecimiento incrementada ( diabetes monogénica MC4R ). [ cita requerida ] Existen opciones de tratamiento limitadas para la forma más común de obesidad monogénica,  los síntomas de las mutaciones MC4R se pueden tratar con un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1, liraglutida, que causa pérdida de peso al reducir el apetito. Descubrieron que los efectos de liraglutida 3,0 mg al día durante 16 semanas causan reducción de peso y disminución de la glucosa y pueden ser un tratamiento relevante en la forma más común de obesidad monogénica. [ cita requerida ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor MC 4 interactúa con la proopiomelanocortina (POMC). [32] [33] La POMC es una prohormona peptídica precursora que se escinde en varias otras hormonas peptídicas. Todos los ligandos endógenos de MC 4 se producen escindiendo este péptido precursor. Estos agonistas endógenos incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH .

.mw-parser-output .template-chem2-su{display:inline-block;font-size:80%;line-height:1;vertical-align:-0.35em}.mw-parser-output .template-chem2-su>span{display:block;text-align:left}.mw-parser-output sub.template-chem2-sub{font-size:80%;vertical-align:-0.35em}.mw-parser-output sup.template-chem2-sup{font-size:80%;vertical-align:0.65em}Ca2 +como cofactor para la unión del ligando

Los GPCR pueden unirse a una amplia variedad de ligandos extracelulares, incluidos los cationes fisiológicos. Estudios biológicos y farmacológicos han implicado previamente tanto al Zn 2+ como al Ca 2+ en la función de múltiples miembros de la familia de receptores de melanocortina. Hay Ca 2+ en la estructura unida al agonista. Las investigaciones plantean la hipótesis de que el Ca 2+ estabiliza el bolsillo de unión del ligando y funciona como un cofactor endógeno para la unión de α-MSH al receptor MC 4. Es probable que el Ca 2+ se una cuando el receptor está expuesto a concentraciones extracelulares de Ca 2+ (~1,2 mM en el espacio extracelular del sistema nervioso central), pero podría no unirse intracelularmente ( concentración de Ca 2+ : 100 nm), lo que sugiere un posible papel regulador del Ca 2+ en la dinámica de unión de α-MSH.

La señalización a lo largo de la vía de la fosfolipasa C puede aumentar significativamente la concentración intracelular de Ca 2+ y esto puede constituir una retroalimentación positiva de la señalización del receptor MC 4 u otros receptores que dan lugar al flujo de Ca 2+ . Este descubrimiento destaca la plasticidad y la regulación y el control multifacéticos de este receptor y ayudará en el diseño de fármacos basados ​​en la estructura de próxima generación para la obesidad relacionada con MC4R .

Ligandos

Agonistas

No selectivo

Selectivo

Antagonistas

No selectivo

Selectivo

Desconocido

Evolución

Parálogos[34]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .