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KEAP1

La proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch es una proteína que en los humanos está codificada por el gen Keap1 . [5]

Estructura

Keap1 tiene cuatro dominios proteicos discretos. El dominio N-terminal del complejo Broad, Tramtrack y Bric-à-Brac (BTB) contiene el residuo Cys151, que es una de las cisteínas importantes en la detección del estrés. El dominio de la región intermedia (IVR) contiene dos residuos de cisteína críticos, Cys273 y Cys288, que son un segundo grupo de cisteínas importantes para la detección del estrés. Un dominio de repetición doble de glicina (DGR) y de la región C-terminal colaboran para formar una estructura de hélice β , que es donde Keap1 interactúa con Nrf2 .

Interacciones

La vía KEAP1/NRF2 modula la respuesta antitumoral del organismo

Se ha demostrado que Keap1 interactúa con Nrf2 , un regulador maestro de la respuesta antioxidante, que es importante para la mejora del estrés oxidativo . [6] [7] [8]

En condiciones de reposo, Nrf2 se ancla en el citoplasma mediante la unión a Keap1, que, a su vez, facilita la ubiquitinación y la posterior proteólisis de Nrf2 . Dicho secuestro y posterior degradación de Nrf2 en el citoplasma son mecanismos para los efectos represivos de Keap1 sobre Nrf2 . Keap1 no es solo un gen supresor de tumores , sino también un gen supresor de metástasis . [9]

Recientemente, varios estudios interesantes también han identificado un circuito oculto en las regulaciones de NRF2. En el gen Keap1 (INrf2) de ratón, Lee y sus colegas [10] descubrieron que un ARE ubicado en una cadena negativa puede conectar sutilmente la activación de Nrf2 con la transcripción de Keap1. Al examinar las ocupaciones de NRF2 en linfocitos humanos, Chorley y sus colegas identificaron que un locus de aproximadamente 700 pb dentro de la región promotora de KEAP1 estaba constantemente enriquecido en el rango superior, incluso a escala de todo el genoma. [11] Estos hallazgos básicos han representado un patrón de influencia mutua entre NRF2 y KEAP1. La expresión de KEAP1 impulsada por NRF2 caracterizada en contextos de cáncer humano, especialmente en cánceres de células escamosas humanos, [12] representó una nueva perspectiva en la comprensión de la regulación de la señalización de NRF2.

Como objetivo farmacológico

Debido a que la activación de Nrf2 conduce a una respuesta antioxidante y antiinflamatoria coordinada , y Keap1 reprime la activación de Nrf2 , Keap1 se ha convertido en un objetivo farmacológico muy atractivo. [13] [14] [15] [16]

Reata Pharmaceuticals, Inc. está desarrollando una serie de compuestos triterpenoides oleanos sintéticos , conocidos como moduladores de la inflamación antioxidante (AIM), que son potentes inductores de la vía Keap1- Nrf2 , bloqueando la ubiquitinación de Nrf2 dependiente de Keap1 y conduciendo a la estabilización y translocación nuclear de Nrf2 y la subsiguiente inducción de los genes diana de Nrf2. [ cita requerida ] El compuesto principal de esta serie, bardoxolona metil (también conocido como CDDO-Me o RTA 402), estaba en ensayos clínicos de etapa avanzada para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y mostró una capacidad para mejorar los marcadores de la función renal en estos pacientes. [ cita requerida ] Sin embargo, el ensayo de fase 3 se detuvo debido a problemas de seguridad.

Salud humana

Las mutaciones en KEAP1 que resultan en pérdida de función no están vinculadas a cánceres familiares, aunque sí predisponen a los individuos a bocios multinodulares . El mecanismo propuesto que conduce a la formación de bocio es que el estrés redox experimentado cuando la tiroides produce hormonas selecciona la pérdida de heterocigosidad de KEAP1 , lo que conduce a los bocios. [17]

Galería

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000079999 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000003308 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: proteína 1 asociada a ECH similar a kelch de KEAP1".
  6. ^ Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (octubre de 2003). "Nrf2 es un sustrato directo de PERK y un efector de la supervivencia celular dependiente de PERK". Biología molecular y celular . 23 (20): 7198–209. doi :10.1128/mcb.23.20.7198-7209.2003. PMC 230321 . PMID  14517290. 
  7. ^ Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K, et al. (septiembre de 2008). "Las mutaciones relacionadas con el cáncer en NRF2 perjudican su reconocimiento por la ligasa E3 de Keap1-Cul3 y promueven la malignidad". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (36): 13568–73. Bibcode :2008PNAS..10513568S. doi : 10.1073/pnas.0806268105 . PMC 2533230 . PMID  18757741. 
  8. ^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (agosto de 2008). "La activación de Nrf2 por arsenito y ácido monometilarsónico es independiente de Keap1-C151: interacción Keap1-Cul3 mejorada". Toxicología y farmacología aplicada . 230 (3): 383–9. doi :10.1016/j.taap.2008.03.003. PMC 2610481 . PMID  18417180. 
  9. ^ Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, Jiang S, Askenazi M, Karakousi TR, et al. (julio de 2019). "La activación de Nrf2 promueve la metástasis del cáncer de pulmón al inhibir la degradación de Bach1". Cell . 178 (2): 316–329.e18. doi : 10.1016/j.cell.2019.06.003 . PMC 6625921 . PMID  31257023. 
  10. ^ Lee OH, Jain AK, Papusha V, Jaiswal AK (diciembre de 2007). "Un bucle autorregulador entre los sensores de estrés INrf2 y Nrf2 controla su abundancia celular". The Journal of Biological Chemistry . 282 (50): 36412–20. doi : 10.1074/jbc.M706517200 . PMID  17925401.
  11. ^ Chorley BN, Campbell MR, Wang X, Karaca M, Sambandan D, Bangura F, et al. (agosto de 2012). "Identificación de nuevos genes regulados por NRF2 mediante ChIP-Seq: influencia en el receptor alfa de retinoides X". Nucleic Acids Research . 40 (15): 7416–29. doi : 10.1093/nar/gks409 . PMC 3424561 . PMID  22581777. 
  12. ^ Tian Y, Liu Q, Yu S, Chu Q, Chen Y, Wu K, Wang L (octubre de 2020). "Transcripción de KEAP1 impulsada por NRF2 en cáncer de pulmón humano". Investigación sobre el cáncer molecular . 18 (10): 1465–1476. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-20-0108 . PMID  32571982. S2CID  219989242.
  13. ^ Abed DA, Goldstein M, Albanyan H, Jin H, Hu L (julio de 2015). "Descubrimiento de inhibidores directos de la interacción proteína-proteína Keap1-Nrf2 como posibles agentes terapéuticos y preventivos". Acta Pharmaceutica Sinica B . 5 (4): 285–99. doi :10.1016/j.apsb.2015.05.008. PMC 4629420 . PMID  26579458. 
  14. ^ Lu MC, Ji JA, Jiang ZY, You QD (septiembre de 2016). "La vía Keap1-Nrf2-ARE como posible objetivo preventivo y terapéutico: una actualización". Medicinal Research Reviews . 36 (5): 924–63. doi :10.1002/med.21396. PMID  27192495. S2CID  30047975.
  15. ^ Deshmukh P, Unni S, Krishnappa G, Padmanabhan B (febrero de 2017). "La vía Keap1-Nrf2: un objetivo terapéutico prometedor para contrarrestar el daño mediado por ROS en cánceres y enfermedades neurodegenerativas". Biophysical Reviews . 9 (1): 41–56. doi :10.1007/s12551-016-0244-4. PMC 5425799 . PMID  28510041. 
  16. ^ Kerr F, Sofola-Adesakin O, Ivanov DK, Gatliff J, Gomez Perez-Nievas B, Bertrand HC, et al. (marzo de 2017). "La interrupción directa de Keap1-Nrf2 como un objetivo terapéutico potencial para la enfermedad de Alzheimer". PLOS Genetics . 13 (3): e1006593. doi : 10.1371/journal.pgen.1006593 . PMC 5333801 . PMID  28253260. 
  17. ^ abc Wu WL, Papagiannakopoulos T (9 de marzo de 2020). "El papel pleiotrópico de la vía KEAP1/NRF2 en el cáncer". Revisión anual de biología del cáncer . 4 (1): 413–435. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030518-055627 . ISSN  2472-3428.

Lectura adicional