La bardoxolona metilo (también conocida como “RTA 402”, “CDDO-metil éster”, CDDO-Me y más formalmente bardoxolonato de metilo) es un triterpenoide semisintético experimental y biodisponible por vía oral , basado en la estructura del producto natural ácido oleanólico. . Los estudios preclínicos indican que el compuesto actúa como activador de la vía Nrf2 y como inhibidor de la vía NF-κB . En octubre de 2012 se finalizó un ensayo clínico de fase 3 que evaluaba la bardoxolona metil para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) [1] después de que se descubrió que los pacientes tratados con el fármaco habían experimentado una mayor tasa de eventos adversos relacionados con el corazón, incluida insuficiencia cardíaca. , hospitalizaciones y muertes. [2] [3] [4]
Una reunión del comité asesor de expertos votó por unanimidad que la bardoxolona metil no era eficaz para frenar la progresión de la enfermedad renal crónica en el síndrome de Alport y que sus beneficios no superaban sus riesgos. [1] Una carta de respuesta completa de la FDA expresó una opinión similar. [5]
Reata Pharmaceuticals ha realizado investigaciones sobre la bardoxolona metil en asociación con Abbvie y Kyowa Hakko Kirin . [ cita necesaria ]
La empresa e-Therapeutics, con sede en el Reino Unido, anunció a finales de 2020 el posible desarrollo de bardoxolona para el tratamiento antiviral de COVID-19 (Coronavirus) y anunció un posible programa de fase 3 a seguir (https://www.etherapeutics.co. uk/wp-content/uploads/2021/02/RNAi-Press-Release.pdf (consultado el 16 de febrero de 2021).
Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 , patrocinado por Reata, para determinar el perfil de seguridad y la dosis adecuada para estudios posteriores de fase II, así como para evaluar la actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos avanzados o neoplasias malignas linfoides. [6] Se informaron elevaciones reversibles de las transaminasas hepáticas de grado 3 . La dosis máxima tolerada fue de 900 mg/día. Los niveles de ARNm de NQO1 , indicativos de la activación de la vía Nrf2 , aumentaron en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), y las biopsias de tumores mostraron niveles reducidos de NF-κB y ciclina D1 . Se observó una mejora en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en pacientes tratados con bardoxolona metil y, basándose en este hallazgo, los autores sugirieron que el fármaco podría ser beneficioso para pacientes con ERC.
Un ECA multicéntrico de fase 2 (BEAM) financiado por Reata en pacientes con ERC de moderada a grave y diabetes tipo 2 informó que la TFGe aumentó (> 10 ml/min/1,73 m 2 ) en pacientes tratados con bardoxolona metil durante 24 meses. . Un análisis de criterios de valoración secundarios mostró que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tratados con bardoxolona metil experimentaron al menos un aumento del 10 por ciento en la eGFR, y una cuarta parte de los pacientes tuvo una mejora del 50 por ciento. Los eventos adversos en pacientes tratados con bardoxolona metil fueron generalmente manejables y de gravedad leve a moderada, siendo los espasmos musculares los más frecuentes. [7]
En 2014, Reata anunció el inicio de un estudio de fase 2 multicéntrico, controlado con placebo (LARIAT), para evaluar los efectos de la bardoxolona metil en la hipertensión arterial pulmonar. [4]
Reata inició en junio de 2011 un ECA multinacional de fase 3 (BEACON) diseñado para probar el efecto de la bardoxolona metil sobre la progresión a enfermedad renal terminal o muerte cardiovascular en pacientes con ERC en etapa 4 y diabetes tipo 2 y lo detuvo en octubre de 2012 después de Se descubrió que los pacientes tratados con bardoxolona metil habían experimentado una mayor tasa de eventos adversos relacionados con el corazón, incluyendo insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones y muertes. [2] [3]
Un análisis retrospectivo post hoc de los datos de la Fase 3, realizado por Reata, identificó la hospitalización previa por insuficiencia cardíaca y el nivel inicial de péptido natriurético cerebral , un marcador de retención de líquidos, como predictores de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en el ensayo BEACON. Para los pacientes sin estas características iniciales, el riesgo de eventos de insuficiencia cardíaca entre los pacientes tratados con bardoxolona metil y placebo fue similar. [8]
La bardoxolona metil es un activador de la vía KEAP1 - Nrf2 en ratones. [9] La bardoxolona metil también inhibe el factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en una línea celular humana cultivada en tejido. [10]
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