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Trasplante de microbiota fecal

El trasplante de microbiota fecal ( FMT ), también conocido como trasplante de heces , [2] es el proceso de transferencia de bacterias fecales y otros microbios de un individuo sano a otro individuo. FMT es un tratamiento eficaz para la infección por Clostridioides difficile (CDI). [3] [4] [5] Para la ICD recurrente, el FMT es más eficaz que la vancomicina sola y puede mejorar el resultado después de la primera infección índice. [3] [5] [6]

Los efectos secundarios pueden incluir un riesgo de infecciones , por lo que se debe examinar al donante para detectar patógenos . [7]

Con la CDI cada vez más común, el FMT está ganando cada vez más protagonismo y algunos expertos piden que se convierta en la terapia de primera línea para la CDI. [8] El FMT se ha utilizado experimentalmente para tratar otras enfermedades gastrointestinales , como la colitis , el estreñimiento , el síndrome del intestino irritable y afecciones neurológicas , como la esclerosis múltiple y el Parkinson . [9] [10] En los Estados Unidos, las heces humanas han sido reguladas como fármaco experimental desde 2013. En el Reino Unido , la regulación FMT está bajo la competencia de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . [11]

Usos médicos

Infección por Clostridioides difficile

Micrografía electrónica de barrido de la bacteria Clostridioides difficile de una muestra de heces

El trasplante de microbiota fecal tiene aproximadamente entre un 85% y un 90% de eficacia en personas con ICD en quienes los antibióticos no han funcionado o en quienes la enfermedad reaparece después de recibir antibióticos. [12] [13] La mayoría de las personas con CDI se recuperan con un tratamiento FMT. [8] [14] [15]

Un estudio de 2009 encontró que el trasplante de microbiota fecal era un procedimiento eficaz y sencillo, más rentable que la administración continua de antibióticos y reducía la incidencia de resistencia a los antibióticos . [dieciséis]

Algunos profesionales médicos alguna vez la consideraron una "terapia de último recurso", debido a su naturaleza inusual e invasiva en comparación con los antibióticos, el riesgo potencial percibido de transmisión de infecciones y la falta de cobertura de Medicare para las heces de donantes, declaraciones de posición de especialistas en enfermedades infecciosas y Otras sociedades [14] han avanzado hacia la aceptación del FMT como terapia estándar para la CDI recurrente y también para la cobertura de Medicare en los Estados Unidos. [17]

Se ha recomendado que el FMT endoscópico se eleve al tratamiento de primera línea para personas con deterioro e infección grave recurrente por C. difficile . [8]

En noviembre de 2022, se aprobó el trasplante de microbiota fecal (Biomictra) para uso médico en Australia, [1] [18] y la microbiota fecal viva (Rebyota) para uso médico en los Estados Unidos. [19]

Las esporas vivas de microbiota fecal (Vowst) se aprobaron para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2023. [20] [21] Es el primer producto de microbiota fecal que se ingiere por vía oral . [20]

Otras condiciones

Colitis ulcerosa

En mayo de 1988, el profesor australiano Thomas Borody trató al primer paciente con colitis ulcerosa utilizando FMT, lo que condujo a una resolución duradera de los síntomas. [22] A continuación, Justin D. Bennet publicó el primer informe de caso que documenta la reversión de la propia colitis de Bennet utilizando FMT. [23] Si bien C. difficile se erradica fácilmente con una única infusión de FMT, este generalmente no parece ser el caso de la colitis ulcerosa. La experiencia publicada sobre el tratamiento de la colitis ulcerosa con FMT muestra en gran medida que se requieren infusiones múltiples y recurrentes para lograr una remisión o curación prolongada. [22] [24]

Cáncer

Se están realizando ensayos clínicos para evaluar si el FMT de donantes de inmunoterapia anti-PD-1 puede promover una respuesta terapéutica en pacientes refractarios a la inmunoterapia. [25] [26]

Autismo

Una vez relacionado con la naturopatía , [27] se han realizado estudios serios sobre el tratamiento del trastorno del espectro autista con trasplantes de microbiota fecal. Uno de esos estudios se realizó en Shanghai , China, [28] y un estudio anterior dirigido por la Universidad Estatal de Arizona . [29] El tratamiento de Arizona recibió una patente de los Estados Unidos (#11,202,808) [30] y los investigadores esperan la aprobación de la FDA. [31]

Efectos adversos

Los efectos adversos no se conocían bien en 2016. [32] Incluyen infecciones sanguíneas bacterianas , fiebre, síndrome similar al SRIS , exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal en personas que también tenían esa afección y malestar gastrointestinal leve que generalmente se resuelve por sí solo poco después de la administración. procedimiento, que incluye flatulencia, diarrea, deposiciones irregulares, distensión/hinchazón abdominal, dolor/sensibilidad abdominal, estreñimiento, calambres y náuseas. [32] [33] También existe la preocupación de que pueda propagar el COVID-19 . [34]

Una persona murió en Estados Unidos en 2019, luego de recibir un FMT que contenía bacterias resistentes a los medicamentos, y otra persona que recibió el mismo trasplante también resultó infectada. [35] [36] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) emitió una advertencia contra las consecuencias potencialmente mortales del trasplante de material de donantes mal evaluados. [35]

Técnica

Existen pautas de consenso basadas en evidencia para la administración óptima de FMT. Dichos documentos describen el procedimiento del FMT, incluida la preparación del material, la selección y evaluación de donantes y la administración del FMT. [11] [14] [37] [38]

La microbiota intestinal comprende todos los microorganismos que residen a lo largo del tracto gastrointestinal, incluidos los organismos comensales, simbióticos y patógenos. FMT es la transferencia de materia fecal que contiene bacterias y antibacterianos naturales de un individuo sano a un receptor enfermo. [14]

Selección de donantes

La preparación para el procedimiento requiere una selección y evaluación cuidadosas del donante potencial. A menudo se eligen parientes cercanos debido a la facilidad de detección; [14] [37] [39] sin embargo, en el caso del tratamiento de C. diff. activa. , los familiares y los contactos íntimos pueden ser más propensos a ser portadores. [14] Esta evaluación implica cuestionarios de historial médico, detección de diversas enfermedades médicas crónicas (por ejemplo, enfermedades del intestino irritable , enfermedad de Crohn , cáncer gastrointestinal , etc.), [37] [40] [41] [42] y pruebas de laboratorio para detectar enfermedades gastrointestinales patógenas. Infecciones (por ejemplo, CMV , C. diff. , salmonella , Giardia , parásitos gastrointestinales, etc.). [14] [37] [41]

Preparación de espécimen

No se han acordado estándares de laboratorio, [41] por lo que las recomendaciones varían según el tamaño de la muestra a preparar, oscilando entre 30 y 100 gramos (1,1 a 3,5 onzas) de materia fecal para un tratamiento eficaz. [13] [37] [39] [42] Se utilizan heces frescas para aumentar la viabilidad de las bacterias dentro de las heces [41] [42] y las muestras se preparan en un plazo de 6 a 8 horas. [37] [41] [42] Luego, la muestra se diluye con 2,5 a 5 veces el volumen de la muestra con solución salina normal, [37] [41] agua estéril, [37] [41] o leche al 4%. [14] Algunos lugares mezclan la muestra y el solvente con un mortero, [42] y otros usan una licuadora. [37] [41] [42] Existe preocupación con el uso de licuadoras debido a la introducción de aire que puede disminuir la eficacia [9], así como la aerosolización de las heces que contaminan el área de preparación. [37] [42] Luego, la suspensión se cuela a través de un filtro y se transfiere a un recipiente de administración. [37] [41] [42] Si la suspensión se va a usar más tarde, se puede congelar después de diluirla con glicerol al 10% , [37] [41] [42] y usarse sin pérdida de eficacia en comparación con la muestra fresca. . [37] [39] Luego, el material de trasplante fecal se prepara y administra en un entorno clínico para garantizar que se tomen precauciones. [9]

Administración

Después de convertirse en suspensiones, la materia fecal se puede administrar a través de sondas nasogástricas y nasoduodenales, o mediante un colonoscopio o como un enema de retención . [14]

Mecanismo de acción

Una hipótesis detrás del trasplante de microbiota fecal se basa en el concepto de interferencia bacteriana, es decir, el uso de bacterias inofensivas para desplazar organismos patógenos , por ejemplo mediante exclusión competitiva de nichos. [43] En el caso de la CDI, el patógeno C. difficile es identificable. [44] Recientemente, en un estudio piloto de cinco pacientes, se demostró que el filtrado fecal estéril tiene una eficacia comparable al FMT convencional en el tratamiento de la ICD recurrente. [45] La conclusión de este estudio fue que los componentes solubles del filtrado (como bacteriófagos , metabolitos y/o componentes bacterianos, como enzimas ) pueden ser los mediadores clave de la eficacia del FMT, en lugar de las bacterias intactas. Ahora se ha demostrado que el valerato de ácidos grasos de cadena corta se restablece en muestras fecales humanas de pacientes con ICD y en un modelo de biorreactor de ICD recurrente mediante FMT, pero no mediante el cese de los antibióticos únicamente; [46] como tal, esto puede ser un mediador clave de la eficacia del FMT. Otros estudios han identificado cambios de aparición rápida pero bien mantenidos en el perfil de los bacteriófagos intestinales después de un TMF exitoso (con colonización del receptor con bacteriófagos del donante) [47] [48] y, por lo tanto, esta es otra área clave de interés.

Por el contrario, en el caso de otras enfermedades, como la colitis ulcerosa , todavía no se ha identificado ningún culpable. [49] Sin embargo, el análisis de los cambios en el microbioma y el metaboloma intestinal después del FMT como tratamiento para la colitis ulcerosa ha identificado algunos posibles candidatos de interés. [50]

Historia

El primer uso de heces de donantes como agente terapéutico para la intoxicación alimentaria y la diarrea fue registrado en el Manual de Medicina de Emergencia por un hombre chino, Hong Ge, en el siglo IV. Mil doscientos años después, el médico de la dinastía Ming, Li Shizhen, utilizó "sopa amarilla" (también conocida como "jarabe dorado") que contenía heces frescas, secas o fermentadas para tratar enfermedades abdominales. [51] La "sopa amarilla" estaba hecha de materia fecal y agua, que la persona bebía. [52]

Los beduinos también han recomendado el consumo de "heces de camello frescas y calientes " como remedio para la disentería bacteriana ; su eficacia, probablemente atribuible a la subtilisina antimicrobiana producida por Bacillus subtilis , fue confirmada anecdóticamente por soldados alemanes del Afrika Korps durante la Segunda Guerra Mundial . [53] Sin embargo, esta historia es probablemente un mito; Una investigación independiente no pudo verificar ninguna de estas afirmaciones. [54]

El primer uso del FMT en la medicina occidental fue publicado en 1958 por Ben Eiseman y sus colegas, un equipo de cirujanos de Colorado, que trataron a cuatro personas críticamente enfermas con colitis pseudomembranosa fulminante (antes de que C. difficile fuera la causa conocida) usando enemas fecales, que resultó en un rápido retorno a la salud. [55] Durante más de dos décadas, el TMF ha sido proporcionado como una opción de tratamiento en el Centro de Enfermedades Digestivas en Five Dock , por Thomas Borody , el defensor moderno del TMF. En mayo de 1988, su grupo trató al primer paciente con colitis ulcerosa utilizando FMT, lo que resultó en una resolución completa de todos los signos y síntomas a largo plazo. [22] En 1989 trataron a un total de 55 pacientes con estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn con FMT. Después del FMT, 20 pacientes fueron considerados "curados" y otros 9 pacientes tuvieron una reducción de los síntomas. [56] Los trasplantes de heces se consideran efectivos alrededor del 90 por ciento en aquellos con casos graves de colonización por C. difficile , en quienes los antibióticos no han funcionado. [12]

El primer ensayo controlado aleatorio sobre la infección por C. difficile se publicó en enero de 2013. [3] El estudio se detuvo antes de tiempo debido a la eficacia del FMT: el 81 % de los pacientes lograron la curación después de una única infusión y más del 90 % lograron la curación después de una segunda infusión.

Desde entonces, varias instituciones han ofrecido el FMT como opción terapéutica para una variedad de afecciones. [22]

sociedad y Cultura

Regulación

El interés en el FMT creció en 2012 y 2013, según lo medido por el número de ensayos clínicos y publicaciones científicas. [57]

En los Estados Unidos , la FDA anunció en febrero de 2013 que celebraría una reunión pública titulada "Microbiota fecal para trasplantes" que se celebró del 2 al 3 de mayo de 2013. [58] [59] En mayo de 2013, la FDA también anunció que había estado regulando la materia fecal humana como droga. [60] La Asociación Estadounidense de Gastroenterología (AGA), el Colegio Estadounidense de Gastroenterología (ACG), la Sociedad Estadounidense de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE) y la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (NASPGHAN) solicitaron aclaraciones, y la El Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) de la FDA declaró que el FMT entra dentro de la definición de producto biológico tal como se define en la Ley del Servicio de Salud Pública y la definición de medicamento en el sentido de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . [61] Argumentó que dado que el FMT se utiliza para prevenir, tratar o curar una enfermedad o afección y tiene como objetivo afectar la estructura o cualquier función del cuerpo, "un producto para tal uso" requeriría un nuevo medicamento en investigación (IND). solicitud. [61]

En julio de 2013, la FDA emitió una política de cumplimiento ("guía") con respecto al requisito de IND para el uso de FMT para tratar la infección por C. difficile que no responde a las terapias estándar (78 FR 42965, 18 de julio de 2013). [62]

En marzo de 2014, la FDA emitió una propuesta de actualización (llamada "borrador de orientación") que, cuando esté finalizada, pretende reemplazar la política de aplicación de julio de 2013 para el FMT para tratar infecciones por C. difficile que no responden a las terapias estándar. Propuso un período de aplicación discrecional provisional, si 1) se utiliza el consentimiento informado, mencionando los aspectos y riesgos de la investigación, 2) la persona con la afección o el médico conocen al donante de heces, y 3) el donante de heces y las heces se examinan y analizan bajo la dirección del médico (79 FR 10814, 26 de febrero de 2014). [63] A algunos médicos y personas que quieren utilizar el FMT les preocupa que la propuesta, si se finaliza, cerraría el puñado de bancos de heces que han surgido, que utilizan donantes anónimos y se envían a proveedores a cientos de kilómetros de distancia. [57] [64] [65]

A partir de 2015 , el FMT para infecciones recurrentes por C. difficile se puede realizar sin un examen obligatorio de donantes y heces, mientras que el FMT para otras indicaciones no se puede realizar sin una IND. [60]

La FDA ha emitido tres alertas de seguridad con respecto a la transmisión de patógenos. La primera alerta de seguridad, emitida en junio de 2019, describió la transmisión de un organismo multirresistente a partir de heces de un donante que provocó la muerte de una persona. [66] La segunda alerta de seguridad, emitida en marzo de 2020, se refería al FMT producido a partir de heces de donantes analizadas incorrectamente de un banco de heces, lo que resultó en varias hospitalizaciones y dos muertes. [67] Una alerta de seguridad a finales de marzo de 2020 se debió a preocupaciones sobre la transmisión de COVID-19 en las heces de los donantes. [68]

En noviembre de 2022, la Administración de Productos Terapéuticos de la UA aprobó la microbiota fecal con la marca Biomictra, [1] [18] y la FDA de EE. UU. aprobó un tratamiento específico para la microbiota fecal de C. difficile con la marca Rebyota , [19] administrado por vía rectal. En abril de 2023, la FDA aprobó una cápsula de esporas vivas que se puede tomar por vía oral, bajo la marca Vowst . [20] [69]

Bancos de taburetes

En 2012, un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts fundó OpenBiome , el primer banco de heces público de Estados Unidos. [70]

En toda Europa han surgido numerosos bancos de taburetes para atender la creciente demanda. Si bien existen informes de consenso, [37] los procedimientos operativos estándar aún difieren. Las instituciones de los Países Bajos han publicado sus protocolos para la gestión del FMT [42] y en Dinamarca las instituciones gestionan el FMT de acuerdo con la directiva europea de tejidos y células. [41]

Nombres

Los términos anteriores para el procedimiento incluyen bacterioterapia fecal , transfusión fecal , trasplante fecal , trasplante de heces , enema fecal e infusión de probióticos humanos ( HPI ). Debido a que el procedimiento implica la restauración completa de toda la microbiota fecal, no solo un agente o una combinación de agentes, estos términos han sido reemplazados por el término trasplante de microbiota fecal . [14]

Investigación

Se están estudiando cultivos de bacterias intestinales como alternativa al trasplante de microbiota fecal. [71] Un ejemplo es la bacterioterapia rectal (RBT), desarrollada por Tvede y Helms, que contiene 12 cepas cultivadas individualmente de bacterias anaeróbicas y aeróbicas procedentes de heces humanas sanas. [72] También se han realizado investigaciones para identificar los microbios más relevantes dentro de los trasplantes fecales, que luego podrían aislarse y fabricarse mediante fermentación industrial ; Estos productos estandarizados serían más escalables, reducirían el riesgo de infecciones por microbios no deseados y mejorarían el estudio científico del enfoque, ya que se administraría la misma sustancia cada vez. [73]

Uso veterinario

Los elefantes , hipopótamos , koalas y pandas nacen con intestinos estériles y para digerir la vegetación necesitan bacterias que obtienen comiendo las heces de sus madres, una práctica denominada coprofagia . Otros animales comen estiércol. [74]

En medicina veterinaria, el trasplante de microbiota fecal se conoce como "transfaunación" y se utiliza para tratar animales rumiantes, como vacas y ovejas, alimentando el contenido del rumen de un animal sano a otro individuo de la misma especie con el fin de colonizar su tracto gastrointestinal con nutrientes normales. bacterias. [75]

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