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Inmunoterapia

La inmunoterapia o terapia biológica es el tratamiento de una enfermedad activando o suprimiendo el sistema inmunológico . Las inmunoterapias diseñadas para provocar o amplificar una respuesta inmune se clasifican como inmunoterapias de activación, mientras que las inmunoterapias que reducen o suprimen se clasifican como inmunoterapias de supresión . La inmunoterapia está bajo investigación preliminar por su potencial para tratar diversas formas de cáncer . [1] [2] [3] [4]

Las inmunoterapias basadas en células son eficaces para algunos cánceres. [5] [6] Las células efectoras inmunitarias, como los linfocitos , los macrófagos , las células dendríticas , las células asesinas naturales y los linfocitos T citotóxicos , trabajan juntas para defender al cuerpo contra el cáncer al atacar antígenos anormales expresados ​​en la superficie de las células tumorales. La inmunidad inducida por la vacuna contra la COVID-19 se basa principalmente en una respuesta inmunomoduladora de las células T. [7]

Terapias como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interferones , imiquimod y fracciones de membrana celular de bacterias están autorizadas para uso médico. Otros, incluidos IL-2 , IL-7 , IL-12 , varias quimiocinas , oligodesoxinucleótidos sintéticos de citosina fosfato-guanosina (CpG) y glucanos , participan en estudios clínicos y preclínicos.

Inmunomoduladores

Los inmunomoduladores son los agentes activos de la inmunoterapia. Son una amplia gama de preparaciones recombinantes, sintéticas y naturales. [8]

Inmunoterapias de activación

Cáncer

El tratamiento del cáncer solía centrarse en matar o eliminar las células cancerosas y los tumores, mediante quimioterapia, cirugía o radiación. Estos tratamientos pueden ser muy efectivos y en muchos casos todavía se utilizan. En 2018 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue concedido a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmune negativa". La inmunoterapia contra el cáncer intenta estimular el sistema inmunológico para destruir los tumores. Se utilizan o se están investigando y probando una variedad de estrategias. Se han informado estudios controlados aleatorios en diferentes cánceres que dieron como resultado un aumento significativo en la supervivencia y el período libre de enfermedad [2] y su eficacia aumenta entre un 20% y un 30% cuando la inmunoterapia celular se combina con métodos de tratamiento convencionales. [2]

Una de las formas más antiguas de inmunoterapia contra el cáncer es el uso de la vacuna BCG , que originalmente estaba destinada a vacunar contra la tuberculosis y luego se descubrió que era útil en el tratamiento del cáncer de vejiga . [13] La inmunoterapia con BCG induce respuestas inmunes tanto locales como sistémicas. Los mecanismos por los cuales la inmunoterapia con BCG media la inmunidad tumoral se han estudiado ampliamente, pero aún no se comprenden por completo. [14]

El uso de anticuerpos monoclonales en la terapia del cáncer se introdujo por primera vez en 1997 con rituximab , un anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento del linfoma de células B. [15] Desde entonces se han aprobado varios anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diversas neoplasias malignas hematológicas, así como para tumores sólidos. [16] [17]

"La extracción de linfocitos G-CSF de la sangre y su expansión in vitro contra un antígeno tumoral antes de reinyectar las células con citoquinas estimulantes apropiadas ". Luego, las células destruyen las células tumorales que expresan el antígeno . [18] La inmunoterapia tópica utiliza una crema de mejora inmunológica ( imiquimod ) que produce interferón , lo que hace que las células T asesinas del receptor destruyan las verrugas , [19] queratosis actínicas , cáncer de células basales , neoplasia intraepitelial vaginal , [20] cáncer de células escamosas, [21 ] [22] linfoma cutáneo, [23] y melanoma maligno superficial. [24] La inmunoterapia por inyección ("intralesional" o "intratumoral") utiliza paperas, cándida, la vacuna contra el VPH [25] [26] o inyecciones de antígeno de tricofitina para tratar las verrugas (tumores inducidos por el VPH).

La transferencia adoptiva de células se ha probado en pulmón [27] y otros cánceres, con mayor éxito en melanoma .

Cebado de bomba o vacunación a base de células dendríticas

Las células dendríticas (DC) pueden estimularse para activar una respuesta citotóxica hacia un antígeno . Las células dendríticas, un tipo de célula presentadora de antígenos , se recolectan de la persona que necesita inmunoterapia. Luego, estas células se pulsan con un antígeno o un lisado tumoral o se transfectan con un vector viral , lo que hace que muestren el antígeno. Tras la transfusión a la persona, estas células activadas presentan el antígeno a los linfocitos efectores ( células T auxiliares CD4+ , células T citotóxicas CD8+ y células B ). Esto inicia una respuesta citotóxica contra las células tumorales que expresan el antígeno (contra el cual ahora se ha preparado la respuesta adaptativa). La primera inmunoterapia basada en células aprobada por la FDA, [28] la vacuna contra el cáncer Sipuleucel-T es un ejemplo de este enfoque. [29] La Immune Response Corporation [30] (IRC) desarrolló esta inmunoterapia y otorgó la licencia de la tecnología a Dendreon, que obtuvo la autorización de la FDA.

Los enfoques actuales para la vacunación basada en CD se basan principalmente en la carga de antígenos en CD generadas in vitro a partir de monocitos o células CD34 +, activándolas con diferentes ligandos TLR , combinaciones de citocinas e inyectándolas nuevamente a los pacientes. Los enfoques de direccionamiento in vivo comprenden administrar citocinas específicas (p. ej., Flt3L , GM-CSF ) y dirigirse a las CD con anticuerpos contra receptores de lectina tipo C o anticuerpos agonistas (p. ej., anti- CD40 ) que se conjugan con el antígeno de interés. El enfoque futuro puede apuntar a subconjuntos de CD en función de sus receptores de lectina de tipo C o receptores de quimiocinas expresados ​​específicamente . Otro posible enfoque es la generación de CD genéticamente modificadas a partir de células madre pluripotentes inducidas y el uso de CD cargadas de neoantígenos para inducir mejores resultados clínicos. [31]

Transferencia adoptiva de células T

La transferencia de células adoptivas in vitro cultiva células T autólogas extraídas para su posterior transfusión. [32]

Alternativamente, las células T genéticamente modificadas se crean recolectando células T y luego infectándolas con un retrovirus que contiene una copia de un gen del receptor de células T (TCR) que está especializado en reconocer antígenos tumorales. El virus integra el receptor en el genoma de las células T. Las células se expanden de forma no específica y/o se estimulan. Luego, las células se reinfunden y producen una respuesta inmune contra las células tumorales. [33] La técnica se ha probado en melanomas metastásicos en estadio IV refractarios [32] y cáncer de piel avanzado . [34] [35] [36] El primer fármaco CAR-T aprobado por la FDA, Kymriah, utilizó este enfoque. Para obtener el suministro clínico y comercial de este CAR-T, Novartis compró la planta de fabricación, el sistema de distribución y contrató al equipo de producción que produjo Sipuleucel-T desarrollado por Dendreon y Immune Response Corporation. [37]

Ya sea que las células T estén genéticamente modificadas o no, antes de la reinfusión, se requiere el agotamiento linfológico del receptor para eliminar las células T reguladoras, así como los linfocitos endógenos no modificados que compiten con las células transferidas por las citoquinas homeostáticas. [32] [38] [39] [40] La linfodepleción se puede lograr mediante quimioterapia mieloablativa , a la que se puede agregar irradiación corporal total para lograr un mayor efecto. [41] Las células transferidas se multiplicaron in vivo y persistieron en la sangre periférica en muchas personas, representando a veces niveles del 75% de todas las células T CD8 + entre 6 y 12 meses después de la infusión. [42] A partir de 2012 , se estaban llevando a cabo ensayos clínicos para el melanoma metastásico en múltiples sitios. [43] Se observaron respuestas clínicas a la transferencia adoptiva de células T en pacientes con melanoma metastásico resistente a múltiples inmunoterapias. [44]

Inhibidores de puntos de control

Los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4 son los dos tipos de inhibidores de puntos de control actualmente disponibles para los pacientes. La aprobación de los anticuerpos anticitotóxicos contra la proteína 4 asociada a linfocitos T ( CTLA-4 ) y contra la proteína 1 de muerte celular programada ( PD-1 ) para uso humano ya ha dado lugar a mejoras significativas en los resultados de la enfermedad de varios tipos de cáncer. [45]

Aunque estas moléculas se descubrieron originalmente como moléculas que desempeñaban un papel en la activación o apoptosis de las células T , investigaciones preclínicas posteriores demostraron su importante papel en el mantenimiento de la tolerancia inmune periférica. [46]

Los inhibidores de puntos de control inmunológico están aprobados para tratar a algunos pacientes con una variedad de tipos de cáncer, incluidos melanoma, cáncer de mama , cáncer de vejiga , cáncer de cuello uterino , cáncer de colon , cáncer de cabeza y cuello o linfoma de Hodgkin . [47]

Estas terapias han revolucionado la inmunoterapia contra el cáncer , ya que demostraron por primera vez en muchos años de investigación en el melanoma metastásico , considerado uno de los cánceres humanos más inmunogénicos , una mejora en la supervivencia general, con un grupo cada vez mayor de pacientes que se benefician a largo plazo. estos tratamientos. [46]

Terapia de mejora inmunológica

La terapia de mejora inmune autóloga utiliza células asesinas naturales derivadas de la sangre periférica de una persona , linfocitos T citotóxicos, células epiteliales y otras células inmunes relevantes que se expanden in vitro y luego se reinfunden. [48] ​​La terapia se ha probado contra la hepatitis C , [49] [50] [51] el síndrome de fatiga crónica [52] [53] y la infección por HHV6 . [54]

Inmunoterapias de supresión

La inmunosupresión amortigua una respuesta inmune anormal en enfermedades autoinmunes o reduce una respuesta inmune normal para prevenir el rechazo de órganos o células trasplantadas .

Medicamentos inmunosupresores

Los medicamentos inmunosupresores ayudan a controlar los trasplantes de órganos y las enfermedades autoinmunes. Las respuestas inmunes dependen de la proliferación de linfocitos. Los fármacos citostáticos son inmunosupresores. Los glucocorticoides son inhibidores algo más específicos de la activación de los linfocitos, mientras que los inhibidores de las inmunofilinas se dirigen más específicamente a la activación de los linfocitos T. Los anticuerpos inmunosupresores se dirigen a pasos de la respuesta inmunitaria. Otros fármacos modulan las respuestas inmunitarias y pueden utilizarse para inducir la regulación inmunitaria. Se ha observado en un ensayo preclínico que la regulación del sistema inmunológico mediante pequeñas moléculas inmunosupresoras como la vitamina D , la dexametasona y la curcumina administradas en un régimen de dosis bajas y por vía subcutánea, podría ser útil para prevenir o tratar la inflamación crónica. [55] [56]

Tolerancia inmune

Naturalmente, el cuerpo no lanza un ataque del sistema inmunológico a sus propios tejidos. Los modelos generalmente identifican células T CD4+ en el centro de la respuesta autoinmune . La pérdida de tolerancia a las células T libera células B y otras células efectoras inmunes en el tejido objetivo. La terapia tolerogénica ideal se dirigiría a los clones de células T específicos que coordinan el ataque autoinmune. [57]

Las terapias de inmunotolerancia buscan restablecer el sistema inmunológico para que el cuerpo deje de atacar por error a sus propios órganos o células en enfermedades autoinmunes o acepte tejido extraño en trasplantes de órganos . [58] Un reciente [ ¿cuándo? ] El enfoque terapéutico es la infusión de células inmunes reguladoras en los receptores de trasplantes. La transferencia de células inmunes reguladoras tiene el potencial de inhibir la actividad del efector. [59] [60]

La creación de tolerancia inmune reduce o elimina la necesidad de inmunosupresión de por vida y los efectos secundarios que la acompañan. Se ha probado en trasplantes, artritis reumatoide , diabetes tipo 1 y otros trastornos autoinmunes.

Alergias

La inmunoterapia también se puede utilizar para tratar las alergias . Mientras que los tratamientos para la alergia (como los antihistamínicos o los corticosteroides ) tratan los síntomas alérgicos, la inmunoterapia puede reducir la sensibilidad a los alérgenos , disminuyendo su gravedad.

La inmunoterapia puede producir beneficios a largo plazo. [63] La inmunoterapia es parcialmente efectiva en algunas personas e ineficaz en otras, pero ofrece a las personas con alergias la oportunidad de reducir o detener sus síntomas. [ cita necesaria ]

La terapia está indicada para personas extremadamente alérgicas o que no pueden evitar alérgenos específicos .

Un enfoque prometedor para tratar las alergias alimentarias es el uso de inmunoterapia oral (ITO). La ITO consiste en una exposición gradual a cantidades crecientes de alérgenos que puede llevar a que la mayoría de los sujetos toleren dosis de alimento suficientes para evitar reacciones ante una exposición accidental. [64] Las dosis aumentan con el tiempo, a medida que la persona se vuelve insensibilizada. Esta técnica ha sido probada en bebés para prevenir las alergias al maní. [sesenta y cinco]

Terapias helmínticas

Los huevos de tricocéfalo ( Trichuris suis ) y anquilostoma ( Necator americanus ) han sido analizados para detectar enfermedades inmunológicas y alergias. La terapia helmíntica se ha investigado como tratamiento para la esclerosis múltiple remitente recurrente , [66] enfermedad de Crohn , [67] [68] [69] alergias y asma. [70] Se desconoce el mecanismo por el cual los helmintos modulan la respuesta inmune. Los mecanismos hipotéticos incluyen la repolarización de la respuesta Th 1 / Th 2 [ 71] y la modulación de la función de las células dendríticas. [72] [73] Los helmintos regulan negativamente las citocinas proinflamatorias Th 1 , la interleucina-12 (IL-12), el interferón gamma (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), al tiempo que promueven la producción de citoquinas Th 2 reguladoras como IL -10 , IL-4 , IL-5 e IL-13 . [71] [74]

La coevolución con los helmintos ha dado forma a algunos de los genes asociados con la expresión de interleucina y trastornos inmunológicos, como la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa y la enfermedad celíaca . La relación de los helmintos con los humanos como huéspedes debe clasificarse como mutualista o simbiótica . [75]

Ver también

Referencias

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