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Zidovudina

La zidovudina ( ZDV ), también conocida como azidotimidina ( AZT ), fue el primer medicamento antirretroviral utilizado para prevenir y tratar el VIH/SIDA . Generalmente se recomienda su uso en combinación con otros antirretrovirales. [6] Puede utilizarse para prevenir la transmisión de madre a hijo durante el parto o después de una herida por pinchazo de aguja u otra posible exposición. [6] Se vende tanto sola como en conjunto como lamivudina/zidovudina y abacavir/lamivudina/zidovudina . [6] Puede utilizarse por vía oral o mediante una inyección lenta en una vena . [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolores de cabeza, fiebre y náuseas. [6] Los efectos secundarios graves incluyen problemas hepáticos , daño muscular y altos niveles de lactato en sangre . [6] Se usa comúnmente en el embarazo y parece ser seguro para el feto. [6] ZDV es de la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI). [6] Funciona inhibiendo la enzima transcriptasa inversa que el VIH usa para producir ADN y, por lo tanto, disminuye la replicación del virus. [6]

La zidovudina fue descrita por primera vez en 1964. [7] Fue resintetizada a partir de una fórmula de dominio público por Burroughs Wellcome . [8] Fue aprobada en los Estados Unidos en 1987 y fue el primer tratamiento para el VIH. [6] [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] [11] Está disponible como medicamento genérico . [6]

Usos médicos

Tratamiento del VIH

El AZT se administraba habitualmente dos veces al día en combinación con otras terapias antirretrovirales. Este enfoque se conoce como terapia antirretroviral de gran actividad ( TARGA ) y se utiliza para prevenir la probabilidad de resistencia al VIH. [12] [13] A partir de 2019, el estándar es un tratamiento oral de tres medicamentos una vez al día que puede incluir AZT. [14]

Prevención del VIH

El AZT se ha utilizado para la profilaxis posterior a la exposición (PEP) en combinación con otro fármaco antirretroviral llamado lamivudina . Juntos trabajan para reducir sustancialmente el riesgo de infección por VIH después de la primera exposición única al virus. [15] Más recientemente, el AZT ha sido reemplazado por otros antirretrovirales como el tenofovir para proporcionar PEP. [16] Antes del tenofovir, una parte principal de la vía clínica tanto para la profilaxis previa a la exposición como para el tratamiento posterior a la exposición de la transmisión del VIH de madre a hijo durante el embarazo, el parto y el nacimiento y se ha demostrado que es fundamental para el desarrollo perinatal y neonatal de los hermanos no infectados . [17] [18] Sin AZT, entre el 10 y el 15 % de los fetos con madres infectadas por el VIH se infectarán. [19] Se ha demostrado que el AZT reduce este riesgo al 8 % cuando se administra en un régimen de tres partes después de la concepción, el parto y seis semanas después del parto. Medidas de precaución consistentes y proactivas, como el uso riguroso de medicamentos antirretrovirales, cesáreas , mascarillas, guantes de goma resistentes, pañales desechables clínicamente segregados y evitar el contacto con la boca reducirán aún más la transmisión del VIH de niño a cuidador a tan solo un 1-2%. [20] [21] [22]

Durante 1994 a 1999, el AZT fue la principal forma de prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo. La profilaxis con AZT evitó más de 1000 muertes de padres e hijos por SIDA en los Estados Unidos. [23] En ese momento, en los EE. UU., el estándar de atención aceptado para madres VIH positivas se conocía como el régimen 076 e implicaba cinco dosis diarias de AZT a partir del segundo trimestre en adelante, así como AZT administrado por vía intravenosa durante el parto. [24] Como este tratamiento era largo y costoso, se consideró inviable en el Sur Global , donde la transmisión de madre a hijo era un problema significativo. A fines de la década de 1990 se iniciaron varios estudios que buscaban probar la eficacia de un régimen más corto y simple para su uso en países "pobres en recursos". [25] Este curso corto de AZT era un estándar de atención inferior y se habría considerado mala praxis si se hubiera probado en los EE. UU.; Sin embargo, era un tratamiento que mejoraría la atención y la supervivencia de los sujetos empobrecidos. [25]

Propiedades antibacterianas

La zidovudina también tiene propiedades antibacterianas, [26] aunque no se utiliza de forma rutinaria en el ámbito clínico. Actúa sobre bacterias cuyo mecanismo de acción aún no se ha explicado por completo. Los resultados prometedores de estudios in vitro e in vivo demostraron la eficacia de la AZT también contra bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos (incluidas las cepas que portan mcr-1 y producen metalo- β-lactamasa ), especialmente en combinación con otros agentes activos (p. ej. , fosfomicina , colistina , tigeciclina ). [27] [28]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, reflujo ácido (acidez estomacal), dolor de cabeza, reducción cosmética de la grasa corporal abdominal, dificultad para dormir y pérdida de apetito. Los efectos secundarios menos comunes incluyen una leve decoloración de las uñas de las manos y los pies, elevación del estado de ánimo, hormigueo ocasional o entumecimiento transitorio de las manos o los pies y una leve decoloración de la piel. Las reacciones alérgicas son poco frecuentes. [29]

La terapia temprana a largo plazo con dosis más altas de AZT se asoció inicialmente con efectos secundarios que a veces limitaban la terapia, incluyendo anemia , neutropenia , hepatotoxicidad , miocardiopatía y miopatía . En general, se encontró que todas estas afecciones eran reversibles al reducir las dosis de AZT. Se han atribuido a varias causas posibles, incluida la depleción transitoria del ADN mitocondrial , la sensibilidad de la γ-ADN polimerasa en algunas mitocondrias celulares , [30] la depleción de trifosfato de timidina , el estrés oxidativo , la reducción de L - carnitina intracelular o la apoptosis de las células musculares. [31] La anemia debido a AZT se trató con éxito utilizando eritropoyetina para estimular la producción de glóbulos rojos . [32] [33] Los fármacos que inhiben la glucuronidación hepática , como la indometacina , el nordazepam , el ácido acetilsalicílico (aspirina) y la trimetoprima disminuyeron la tasa de eliminación y aumentaron la potencia terapéutica del medicamento. [34] Hoy en día, los efectos secundarios son mucho menos comunes con el uso de dosis más bajas de AZT. [35] Según la IARC, hay suficiente evidencia en animales de experimentación sobre la carcinogenicidad de la zidovudina; es posiblemente carcinógena para los seres humanos ( Grupo 2B ). [36] En 2009, el Estado de California añadió la zidovudina a su lista de sustancias químicas "que el estado de California considera que causan cáncer y otros daños reproductivos". [37]

Resistencia viral

Incluso en las dosis más altas que pueden tolerarse en los pacientes, el AZT no es lo suficientemente potente como para prevenir toda la replicación del VIH y solo puede retardar la replicación del virus y la progresión de la enfermedad. El tratamiento prolongado con AZT puede hacer que el VIH desarrolle resistencia al AZT por mutación de su transcriptasa inversa . [38] [39] Para retardar el desarrollo de la resistencia, los médicos generalmente recomiendan que el AZT se administre en combinación con otro inhibidor de la transcriptasa inversa y un antirretroviral de otro grupo, como un inhibidor de la proteasa , un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa o un inhibidor de la integrasa ; este tipo de terapia se conoce como HAART (terapia antirretroviral de gran actividad).

Mecanismo de acción

AZT en forma oral, inyectable y en supositorios

El AZT es un análogo de la timidina . El AZT actúa inhibiendo selectivamente la transcriptasa inversa del VIH , la enzima que el virus utiliza para hacer una copia de ADN de su ARN . La transcripción inversa es necesaria para la producción del ADN bicatenario del VIH, que posteriormente se integraría en el material genético de la célula infectada (donde se denomina provirus ). [40] [41] [42]

Las enzimas celulares convierten el AZT en la forma eficaz de 5'-trifosfato. Los estudios han demostrado que la terminación de las cadenas de ADN en formación del VIH es el factor específico del efecto inhibidor. [43]

En dosis muy altas, la forma trifosfato del AZT también puede inhibir la ADN polimerasa utilizada por las células humanas para llevar a cabo la división celular , pero independientemente de la dosis, el AZT tiene una afinidad aproximadamente 100 veces mayor por la transcriptasa inversa del VIH. [44] Se ha sugerido que la selectividad se debe a la capacidad de la célula para reparar rápidamente su propia cadena de ADN si es interrumpida por el AZT durante su formación, mientras que el virus del VIH carece de esa capacidad. [45] Por lo tanto, el AZT inhibe la replicación del VIH sin afectar la función de las células no infectadas. [40] En dosis suficientemente altas, el AZT comienza a inhibir la ADN polimerasa celular utilizada por las mitocondrias para replicarse, lo que explica sus efectos potencialmente tóxicos pero reversibles sobre los músculos cardíacos y esqueléticos , causando miositis . [46] [47] [48] [49] [50]

Química

Un cristal de AZT, visto bajo luz polarizada

El AZT enantiopuro cristaliza en el grupo espacial monoclínico P2 1 . El motivo de enlace intermolecular primario es un anillo dimérico unido por hidrógeno formado a partir de dos interacciones NH ... O. [51] [52]

Historia

Investigación inicial sobre el cáncer

En la década de 1960, la teoría de que la mayoría de los cánceres eran causados ​​por retrovirus ambientales ganó apoyo clínico y financiación. Recientemente se había sabido, gracias al trabajo de los premios Nobel Howard Temin y David Baltimore , [53] que casi todos los cánceres aviares eran causados ​​por retrovirus aviares, pero aún no se habían encontrado retrovirus humanos correspondientes.

En trabajos paralelos, se ha demostrado que otros compuestos que bloquean con éxito la síntesis de ácidos nucleicos son agentes antibacterianos, antivirales y anticancerígenos; el trabajo principal se realizó en el laboratorio de los premios Nobel George H. Hitchings y Gertrude Elion , y condujo al desarrollo del agente antitumoral 6-mercaptopurina . [54]

Richard E. Beltz sintetizó por primera vez AZT en 1961, pero no publicó su investigación. [55] [56] Jerome Horwitz del Instituto de Cáncer Barbara Ann Karmanos y la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne sintetizó AZT en 1964 bajo una subvención de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU . [57] [58] [59] El desarrollo se archivó después de que demostró ser biológicamente inerte en ratones. [57] [60] En 1974, Wolfram Ostertag del Instituto Max Planck de Medicina Experimental en Göttingen , Alemania, informó que AZT se dirigía específicamente al virus Friend (cepa del virus de la leucemia murina ). [61]

Este informe atrajo poco interés de otros investigadores ya que el virus de la leucemia de Friend es un retrovirus y, en ese momento, no se conocían enfermedades humanas causadas por retrovirus. [62]

Investigación sobre el VIH/SIDA

En 1983, investigadores del Instituto Pasteur de París identificaron el retrovirus ahora conocido como el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. [63] [64] Poco después, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) iniciaron un programa para desarrollar terapias para el VIH/SIDA. [65] Utilizando una línea de células T CD4 + que habían creado, desarrollaron un ensayo para examinar los medicamentos por su capacidad para proteger a las células T CD4 + de ser destruidas por el VIH. Para acelerar el proceso de descubrimiento de un fármaco, los investigadores del NCI buscaron activamente colaboraciones con compañías farmacéuticas que tuvieran acceso a bibliotecas de compuestos con potencial actividad antiviral. [40] Este ensayo podría probar simultáneamente tanto el efecto anti-VIH de los compuestos como su toxicidad contra las células T infectadas.

En junio de 1984, el virólogo de Burroughs-Wellcome Marty St. Clair puso en marcha un programa para descubrir fármacos con el potencial de inhibir la replicación del VIH. Burroughs-Wellcome tenía experiencia en análogos de nucleósidos y enfermedades virales, dirigido por investigadores como George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman y otros. Sus esfuerzos de investigación se centraron en parte en la enzima viral transcriptasa inversa . La transcriptasa inversa es una enzima que los retrovirus, incluido el VIH, utilizan para replicarse. Se realizaron pruebas secundarias en células de ratón infectadas con los retrovirus virus Friend o virus del sarcoma de Harvey, ya que el grupo Wellcome no tenía un ensayo antiviral del VIH interno viable en ese momento, y se creía que estos otros retrovirus representaban sustitutos razonables. El AZT resultó ser un inhibidor extraordinariamente potente tanto del virus Friend como del virus del sarcoma de Harvey, y una búsqueda en los registros de la empresa mostró que había demostrado una baja toxicidad cuando se probó su actividad antibacteriana en ratas muchos años antes. Basándose en parte en estos resultados, la química de nucleósidos Janet Rideout seleccionó el AZT como uno de los 11 compuestos que se enviarían al NCI para su prueba en el ensayo antiviral del VIH de esa organización. [62]

En febrero de 1985, los científicos del NCI descubrieron que el AZT tenía una potente eficacia in vitro. [40] [57] Varios meses después, se inició un ensayo clínico de fase 1 del AZT en el NCI y la Universidad de Duke. [41] [46] [66] Al realizar este ensayo de fase I, se basaron en su experiencia en un ensayo anterior, con suramina, otro fármaco que había demostrado una actividad eficaz contra el VIH en el laboratorio. Este ensayo inicial del AZT demostró que el fármaco podía administrarse de forma segura a pacientes con VIH, que aumentaba sus recuentos de CD4 , restauraba la inmunidad de las células T medida mediante pruebas cutáneas y que mostraba una fuerte evidencia de eficacia clínica, como inducir un aumento de peso en pacientes con SIDA. También demostró que los niveles de AZT que funcionaban in vitro podían inyectarse a los pacientes en forma de suero y supositorio, y que el fármaco penetraba profundamente solo en los cerebros infectados.

Patente presentada y aprobación de la FDA

Posteriormente, Burroughs-Wellcome realizó un ensayo aleatorio , doble ciego y controlado con placebo con fallas sobre el AZT y sugirió que el AZT prolongaba de forma segura las vidas de las personas con VIH. Sin embargo, se reveló rápidamente y varios más del grupo que recibió el fármaco fallecieron más tarde. [67] [68] Burroughs-Wellcome solicitó una patente para el AZT en 1985. El Comité Asesor Antiinfeccioso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) votó diez a uno para recomendar la aprobación del AZT. [69] La FDA aprobó el fármaco (a través del entonces nuevo sistema de aprobación acelerada de la FDA ) para su uso contra el VIH, el SIDA y el complejo relacionado con el SIDA (ARC, un término médico ahora obsoleto para las enfermedades previas al SIDA) el 20 de marzo de 1987. [70] El tiempo entre la primera demostración de que el AZT era activo contra el VIH en el laboratorio y su aprobación fue de 25 meses.

El AZT fue posteriormente aprobado por unanimidad para bebés y niños en 1990. [71] El AZT se administró inicialmente en dosis significativamente más altas que las actuales, típicamente 400 mg cada cuatro horas, día y noche, en comparación con la dosis moderna de 300 mg dos veces al día. [72] La escasez de alternativas para tratar el VIH/SIDA en ese momento afirmó inequívocamente la relación riesgo/beneficio para la salud, con una muerte inevitable, lenta, desfigurante y dolorosa a causa del VIH que superaba el efecto secundario del fármaco de anemia transitoria y malestar.

Sociedad y cultura

Hasta 1991, el 80% de los 420 millones de dólares asignados al Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA del Instituto Nacional de Salud se destinaba a estudios sobre el AZT. Aparte de dos quimioterapias de diseño similar, ddI y ddC, desde la aprobación del fármaco hasta 1993, no se aprobó ningún otro fármaco contra el SIDA, lo que dio lugar a críticas de que la preocupación por la investigación con el AZT y sus parientes cercanos, y el desvío masivo de fondos hacia ellos, habían retrasado el desarrollo de fármacos más eficaces. [8]

En 1991, el grupo de defensa Public Citizen presentó una demanda alegando que las patentes no eran válidas. Posteriormente, Barr Laboratories y Novopharm Ltd. también impugnaron la patente, en parte basándose en la afirmación de que los científicos del NCI Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan deberían haber sido nombrados como inventores, y esas dos empresas solicitaron a la FDA vender AZT como medicamento genérico. En respuesta, Burroughs Wellcome Co. presentó una demanda contra las dos empresas. El Tribunal de Apelaciones de los Estados Unidos para el Circuito Federal falló en 1992 a favor de Burroughs Wellcome, dictaminando que aunque nunca lo habían probado contra el VIH, habían concebido que funcionaría antes de enviarlo a los científicos del NCI. Esta demanda fue apelada hasta la Corte Suprema de los EE. UU., pero en 1996 la Corte se negó a revisarla formalmente. [73] El caso, Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories , fue un hito en la ley estadounidense de invención. [74]

En 2002, la AIDS Healthcare Foundation presentó otra demanda impugnando la patente y también presentó un caso antimonopolio contra GSK . [75] El caso de la patente fue desestimado en 2003 y la AHF presentó un nuevo caso impugnando la patente. [75]

Las patentes de GSK sobre el AZT expiraron en 2005 y, en septiembre de 2005, la FDA aprobó tres versiones genéricas . [76]

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