La leucoencefalopatía con esferoides neuroaxonales (LENAS) , también conocida como leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) , leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (HDLS) y leucodistrofia ortocromática pigmentaria (POLD) [1] es un tipo extremadamente raro de leucoencefalopatía. y está clasificada como una enfermedad neurodegenerativa . LENAS es una causa de demencia grave y subaguda que resulta del daño a ciertas áreas del cerebro. Este daño se produce en un tipo de tejido cerebral llamado sustancia blanca y daño en los axones debido a inflamaciones que se denominan esferoides . [2]
La rareza y prevalencia desconocida de esta enfermedad puede deberse a que la mayoría de los síntomas son similares a otros trastornos comunes, lo que lleva a un diagnóstico erróneo. [3] LENAS normalmente tiene un inicio en la edad adulta (pero también puede estar presente en la niñez), que puede presentarse en resonancias magnéticas que imitan la esclerosis múltiple progresiva y, por lo tanto, se diagnostica erróneamente. [4]
Se sabe que la etiología genética de LENAS sigue un patrón autosómico dominante mediante una mutación en el gen CSF1R .
Los signos y síntomas presentes varían según cada individuo, ya que algunos pueden tener todos los síntomas, mientras que otros solo pueden tener algunos de los que se enumeran a continuación. Sin embargo, la progresión de esta enfermedad es diferente en cada individuo, lo que refleja cómo los síntomas cambian con el tiempo. Además, se cree que el daño que vemos en la mielina y los axones contribuye a muchos de los signos y síntomas neurológicos que se muestran en esta afección. [2] Los síntomas más frecuentes se clasifican en psiquiátricos, psicóticos y neurológicos. [5]
Si bien estos varían entre los individuos, como se mencionó, con el tiempo, casi todos los pacientes con esta afección no podrán caminar, hablar ni cuidar de sí mismos. [2]
Se cree que la leucoencefalopatía con esferoides neuroaxonales (LENAS) ocurre cuando se observa la presencia de degeneración de la sustancia blanca y esferoides axonales con una biopsia cerebral o una resonancia magnética. [6] [3]
La sustancia blanca está formada por fibras nerviosas ( axones ) recubiertas por una sustancia llamada mielina que las aísla y protege. [3] Los axones se extienden desde las células nerviosas ( neuronas ) y transmiten impulsos nerviosos por todo el cuerpo. [3]
El resultado de los esferoides en el cerebro conduce a esta disminución significativa del funcionamiento que empeora progresivamente la función cerebral y conduce a síntomas variados. Sin embargo, aún no se comprende del todo por qué ocurre esto, por lo que hasta el día de hoy se realizan más investigaciones.
Ha habido diferencias genéticas identificables que se comprenden mejor. Esta enfermedad se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante .
Existen causas genéticas identificables que se comprenden mejor en esta enfermedad. LENAS es causada por una mutación en un gen, específicamente el gen CSF1R . Esta mutación cambia los receptores de proteínas en el gen que normalmente desempeña un papel en importantes vías de señalización celular; sin embargo, este altercado inhibe el funcionamiento normal. [2]
Función normal del gen CSF1R
El gen del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSFR1) funciona regularmente dando instrucciones para producir una proteína denominada receptor del factor 1 estimulante de colonias (receptor CSF-1). [7] Las proteínas en general se unen (se unen) a su receptor específico que se "activa" para estimular una cascada de vías de señalización celular cruciales para que se produzca la función celular. Estos eventos ocurren con la proteína CSF-1 específica. A medida que se une y se activa, permite que se produzcan procesos celulares importantes que incluyen el crecimiento , la división y la maduración de las células para, a su vez, asumir funciones específicas. [7]
Las células gliales , ubicadas en el cerebro, son responsables de la protección y mantenimiento de las neuronas . En un cerebro sano, la membrana de las células gliales abunda en el gen del receptor CSF-1 y también se cree que juega un papel importante en la proliferación y diferenciación de estas células. [7]
Hay varios tipos de mutaciones que ocurren en los genes. La mayoría de las mutaciones genéticas CSF1R en LENAS se producen debido a un tipo de mutación que se denomina mutación sin sentido . [3] Las mutaciones sin sentido ocurren cuando hay un cambio en un solo aminoácido de una proteína. Este único cambio puede provocar problemas con las funciones de la proteína, como el receptor CSF-1. El dominio quinasa , que es la región del receptor CSF-1 donde se produce la mutación, está alterado y, por tanto, la función normal que activa otras proteínas se ve comprometida y no puede estimular adecuadamente las vías de señalización celular. [3]
Aunque este es el tipo principal de mutación en LENAS, también pueden ocurrir otros tipos, pero no se comprende tan bien para esta enfermedad. [3]
Esta mutación genética está relacionada con LENAS y se dice que es la causa principal, pero aún no está completamente claro cómo provocan daños en la sustancia blanca y los síntomas asociados (síntomas de deterioro cognitivo y de movimiento). [3] [7]
LENAS se hereda con un patrón autosómico dominante . Esto significa que una copia del gen mutado en cada célula es suficiente para provocar el trastorno. [2]
Si un padre que no está afectado y otro que está afectado con LENAS dan a luz a cuatro hijos, al menos dos de los cuatro se verán afectados y tendrán el trastorno porque el padre afectado transmitiría una copia del gen. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de uno de los padres afectados, pero no en todos los casos.
Ha habido muy pocos informes de casos que resulten de nuevas mutaciones y también de casos en los que no haya antecedentes de LENAS. [2] Estos pocos informes aún no son tan concretos ni se comprenden tan bien y se deben realizar más estudios.
LENAS se observa con daño a la materia blanca y a los axones dentro del cerebro. El cerebro humano LENAS externo muestra hallazgos en varias estructuras importantes. Hay una atrofia leve de las regiones frontoparietales del cerebro y una reducción leve del tálamo y la parte rostral (frontal) del núcleo caudado (que se encuentra en un área del cerebro llamada ganglios basales ). [5] Las anomalías en los lóbulos frontal , frontoparietal y temporal son más graves y predominantes con LENAS y en ocasiones se ha encontrado asimetría de los hemisferios cerebrales . [5] LENAS también puede mostrar ventrículos laterales moderadamente agrandados y atrofia en los tractos corticoespinales, así como en la protuberancia . [5]
El área donde se observan las anomalías más pronunciadas aparece en la sustancia blanca debajo de las circunvoluciones precentrales y poscentrales que se extienden a través de la rama posterior de la cápsula interna hasta los tractos piramidales del tronco del encéfalo . [5]
Las inmunotinciones específicas se utilizan como la identificación más sencilla de los esferoides neuroaxonales en LENAS que aparecen como inflamaciones de forma redonda a ovalada y se observan en la sustancia blanca afectada. [5] Si bien parece haber una gran pérdida en las vainas de mielina de los axones y estos esferoides, LENAS progresó hasta generalizarse. [5]
La microscopía electrónica también se ha utilizado para identificar esferoides. En LENAS, la evidencia de los esferoides puede mostrar neurofilamentos que son cantidades dispersas de material denso en electrones y mitocondrias . [5]
Las fibras U subcorticales en el cerebro parecen estar relativamente intactas , lo que significa que no parecen estar involucradas en la mayoría de los casos, pero esto no significa que no siempre o eventualmente estén involucradas. [5] [8] Las fibras U representan conexiones que se encuentran entre áreas adyacentes del cerebro ubicadas dentro de la corteza o en lo profundo de la sustancia blanca que es una de las últimas partes del cerebro en ser mielinizada. [8] En LENAS, se ha descubierto que debido a que estas fibras U son las últimas en mielinizarse normalmente, también son las últimas en verse afectadas a medida que avanza la enfermedad.
El principal defecto bioquímico de LENAS altera los estados normales y puede implicar estrés oxidativo . Los ceroides , que son esencialmente productos de ácidos grasos insaturados que se acumulan, se encuentran en los macrófagos y se cree que otras glías son un producto final del daño oxidativo , lo que indica daño en la membrana debido a una acumulación anormal. [9]
Los altos niveles de hierro también están presentes en LENAS, lo que puede asociarse a causar un mayor nivel de radicales libres tóxicos y causar daño oxidativo al cuerpo, provocando fallas en nuestros sistemas de energía celular. [10]
El mecanismo de LENAS todavía parece no estar claro y varía a medida que se realizan más investigaciones al respecto. Algunos mecanismos que pueden ser de importancia clínica explican por qué las personas muestran ciertos síntomas y qué área del cerebro se ha demostrado que es consistente. [10]
Normalmente, el lóbulo frontal de nuestro cerebro es importante para nuestras funciones ejecutivas de nivel superior. Se ha descubierto que el predominio del daño a la sustancia blanca en este lóbulo es consistente con los signos y síntomas tanto psiquiátricos como conductuales relacionados con LENAS. [10] Los síntomas subyacentes observados en la demencia frontotemporal que se observan comúnmente en LENAS están asociados con el daño del lóbulo temporal . [10] Existe una gran desconexión en el cerebro entre los lóbulos que reflejan los síntomas neuropsiquiátricos que son comunes con la enfermedad. [10]
La ataxia , que está relacionada con nuestros movimientos voluntarios diarios de los músculos, a menudo está presente incluso en pacientes sin afectación cerebelosa, lo que podría reflejar un daño mínimo al cerebelo o lesiones difusas de la sustancia blanca cerebral. [10]
El diagnóstico de LENAS generalmente se basa en antecedentes médicos y familiares, pruebas genéticas , imágenes extensas y otras pruebas complementarias. Como esta enfermedad es extremadamente rara, el diagnóstico sigue siendo muy complejo ya que muchos de estos criterios de diagnóstico para LENAS pueden confundirse con trastornos neurodegenerativos similares. El diagnóstico diferencial de la leucoencefalopatía en general es muy extenso y se requieren investigaciones especializadas para realizar un diagnóstico certero. [11]
Nota: Estos criterios fueron establecidos por un grupo formado por neurólogos certificados de la Clínica Mayo, la Universidad de Niigata, la Facultad de Medicina de la Universidad Shinshu, la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto y la Escuela de Graduados de la Universidad Tokushima.
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La prueba de gen único se realiza primero para el análisis de secuencia del gen CSF1R. [12]
Para el diagnóstico diferencial se puede considerar un panel multigénico que incluya el gen CSF1R y otros genes de interés . [12]
Si es necesario, se pueden realizar pruebas genómicas más completas (aunque no siempre están disponibles). [12]
Recursos de prueba
ALSP Aware es una oportunidad de prueba que se brinda sin costo para personas con antecedentes familiares de leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP). También está disponible para que los médicos realicen pruebas a personas que sospechen que pueden tener ALSP.
Requisitos de elegibilidad
Actualmente no hay ningún hallazgo que sugiera medidas preventivas que deban tomarse para LENAS antes del diagnóstico. Sin embargo, se puede prevenir las complicaciones secundarias una vez que se confirma el diagnóstico.
A medida que esta enfermedad empeora con el tiempo, a menudo se asocian problemas sociales como desempleo, divorcio, problemas financieros y alcoholismo, así como tendencias suicidas. Algunas de estas consecuencias sociales pueden evitarse si se informa a los familiares a tiempo sobre la naturaleza de este trastorno y si se diagnostica a tiempo. [12]
Como la depresión es un síntoma importante asociado, pueden aparecer tendencias suicidas. Se pueden recetar medicamentos antidepresivos para esta depresión con el fin de ayudar con la depresión, pero hasta la fecha no han demostrado beneficios a largo plazo. [12]
Se debe evitar lo siguiente no para prevenir la enfermedad, sino para evitar que esta avance más rápido y provoque que los síntomas empeoren:
Actualmente no se conoce ni se ha demostrado que ninguna terapia específica para LENAS cure esta enfermedad, pero su tratamiento debe iniciarse inmediatamente después del diagnóstico. Si bien se deben realizar más investigaciones, algunos sugieren que el trasplante de células madre hematopoyéticas puede mostrar un papel terapéutico para esta enfermedad. [12]
El manejo es importante para respaldar esta enfermedad e incluye atención a los requisitos generales de atención y nutrición y otras posibles terapias farmacológicas que pueden ayudar o retardar la progresión de la enfermedad. [12]
La L-dopa u otras terapias dopaminérgicas aún no han sido beneficiosas en personas con esta enfermedad, pero se señaló que puede valer la pena probarlas, ya que no muestran efectos negativos. [12]
En general, no se recomiendan los antipsicóticos debido a los efectos secundarios extrapiramidales . Sin embargo, pueden usarse en personas agresivas. [12]
Se deben iniciar medicamentos anticonvulsivos en personas que tengan actividad convulsiva además de esta enfermedad, ya que se informa que son beneficiosos. [12]
La evaluación clínica periódica y la vigilancia para monitorear la progresión de la enfermedad son apropiadas para determinar si es necesario realizar cambios:
Debido a lo rara que es esta condición genética, aún no se conoce el pronóstico exacto y varía. Algunos datos han sugerido que la edad promedio de aparición es 45 años, pero también se han descrito pacientes con inicio tan joven como 18 años. [6] Además, se cree que la esperanza de vida media es de 6 años, pero también es extremadamente variable, ya que también se ha informado que algunos pacientes sobrevivieron hasta 29 años después de la aparición de los síntomas. [6]
Si bien se obtiene un pronóstico definitivo para esta enfermedad, los estudios sugieren algunas técnicas diferentes que pueden beneficiar o no a la hora de obtener un mejor pronóstico para cada paciente individual:
Los estudios epidemiológicos de enfermedades raras tienen dificultades para tener valores exactos y conocidos que aún son difíciles de encontrar. Sin embargo, la mayoría de los estudios muestran que la edad media de aparición fue de 43 años (rango de 18 a 78 años), con una muerte media de 53 años (rango de 23 a 84 años) y que la duración media de la enfermedad fue de 6,8 años (rango 1 a 29 años). [15]
LENAS se informó por primera vez en varios miembros de una gran genealogía sueca en 1984. En esta familia, 17 de 71 sujetos de 4 generaciones se vieron afectados por esta enfermedad. [5] Se encontró que la edad de inicio de esta familia variaba entre los 8 y los 60 años de edad. [5] La edad de muerte en esta familia fue de 39 a 89 años, con un tiempo entre el inicio y la muerte que varió de 3 meses a más de 30 años. [5] Algunos pacientes de esta familia desarrollaron rápidamente demencia grave y murieron unos meses después de esta aparición, mientras que otros tuvieron una progresión más prolongada de la enfermedad. [5] Esta familia también informó sobre pacientes esporádicos . [5]
Hasta la fecha, la prevalencia de esta enfermedad no está clara. La literatura tiene pocas publicaciones hasta la fecha al respecto debido a la rareza de la enfermedad. Sin embargo, un estudio realizado en 2011 encontró información que se remonta a 1970 y que identificaba 51 casos individuales que cumplían los criterios para ser identificados. [16] Hoy en día, podría haber más casos confirmados pero estos datos no han aumentado significativamente.
La necesidad de realizar futuras investigaciones sobre esta enfermedad es necesaria por diversas razones. En primer lugar, esta enfermedad sigue siendo muy rara y hasta la fecha es muy difícil de diagnosticar. Además, los signos y síntomas de esta enfermedad a menudo se confunden con otras enfermedades más conocidas y a menudo se producen diagnósticos erróneos. Esta enfermedad comúnmente puede confundirse con la esclerosis múltiple (EM) u otra forma de leucoencefalopatía más común o también con enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, algunas investigaciones actuales se han realizado principalmente en estudios de casos en los que los científicos intentan encontrar nuevas mutaciones o nuevas formas de diagnosticar. Sin embargo, hay algunos estudios que pretenden inclinarse en la dirección de la terapia mediante el uso de terapia de trasplante de células madre hematopoyéticas .
La médula ósea es el área blanda y esponjosa de algunos huesos más grandes del cuerpo que produce muchas células que forman los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. [17] Estas células se desarrollan a partir de un tipo de célula que se encuentra en la médula ósea, denominadas células madre hematopoyéticas . [17] El cuerpo es capaz de dirigir estas células madre para que se desarrollen en la sangre en cualquier momento dado y este es un proceso rápido. [17] La mayoría de las células madre permanecen en la médula hasta que maduran y luego se liberan para funciones específicas en el cuerpo, como transportar oxígeno, brindar protección contra infecciones y ayudar a la coagulación de la sangre. [17] Las células madre que se encuentran en la sangre circulante se pueden extraer para su uso e investigación en terapias con células madre. [17]
Un estudio realizado con terapia con células madre hematopoyéticas (TCMH) mostró un beneficio clínico, pero sugirió que se debe realizar una mayor exploración. [18] Los hallazgos que utilizaron HSCT fueron beneficiosos en los trastornos recesivos y observaron que puede mejorar de manera similar la señalización de CSF1R después de la pérdida parcial observada en LENAS. [18] En los sujetos que recibieron LENAS se les introdujo el TCMH y el hallazgo de células más progresadas fue mínimo 15 años después de finalizar la terapia. [18] El hallazgo más importante en el sujeto fue que conservaron un alto nivel de comunicación y sobrevivieron más de 15 años después de la aparición de los síntomas. [18] Esto es muy raro para LENAS, ya que se ha informado que la supervivencia promedio es de 6,8 años después del inicio. Este hallazgo brinda esperanza para la dirección de la investigación futura y sugiere que puede haber un gran beneficio en retardar la progresión de LENAS mediante el TCMH.