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Endopeptidasa de asparagina

La asparagina endopeptidasa ( AEP , leguminosa de mamíferos , δ-secretasa ; EC 3.4.22.34) es una enzima proteolítica de la familia de las peptidasas C13 que hidroliza un enlace peptídico utilizando el grupo tiol de un residuo de cisteína como nucleófilo (de ahí que también se la llame cisteína proteasa ). También se la conoce como asparaginil endopeptidasa, citvac, proteinasa B, hemoglobinasa, producto del gen PRSC1 o LGMN ( Homo sapiens ), vicilina peptidohidrolasa y endopeptidasa del frijol. En los humanos está codificada por el gen LGMN (símbolo anterior PRSC1 ). [1] [2] [3]

Hidroliza sustratos en el extremo C de los residuos de asparagina . Descubierta en 1996 en frijoles, sus homólogos han sido identificados en plantas, protozoos, vertebrados y helmintos. La enzima ha sido implicada en varias enfermedades humanas como el cáncer , la aterosclerosis y la inflamación . [4] Se puede detectar en el bazo, el hígado, el cerebro, el tejido testicular y el corazón [5] y la proteína se localiza principalmente en los lisosomas y endosomas . También es interesante que la AEP se active de manera dependiente de la edad. [6]

Distribución

Esta enzima se identificó originalmente en las vacuolas de las semillas de legumbres y posteriormente se identificó en los lisosomas de los mamíferos y de Schistosoma mansoni . [7] Ahora se sabe que están presentes en una variedad de plantas y animales. [8] [9]

Actividad

Reacción y especificidad

Esta enzima cataliza la siguiente reacción química :

Hidrólisis de proteínas y sustratos de moléculas pequeñas en enlaces -Asn-Xaa-

Tanto las leguminosas vegetales como las animales son más activas en ambientes ácidos . [10] [11]

Procesamiento de prodominio

Las legmains se producen como zimógenos precursores inactivos . Su dominio C-terminal se une a su sitio activo (donde normalmente se uniría un sustrato ), inhibiendo la actividad. [10] Una vez en el entorno ácido de la vacuola o lisosoma, el prodominio se escinde para revelar la enzima activa. [10] [11]

Mecanismo

La leguminosa es una cisteína proteasa de la familia C13 del clan CD de proteasas ( MEROPS ). [11] Utiliza una tríada catalítica de cisteína - histidina - asparagina en su sitio activo para realizar la proteólisis covalente de su sustrato. [3]

Activación

La asparagina endopeptidasa se sintetiza como un zimógeno inactivo. [12] La AEP y otras peptidasas de cisteína se activan cuando el pH cambia de neutro a ácido. Experimenta una maduración autoproteolítica para la activación catalítica. Parece ser escindida autocatalíticamente después del residuo de asparagina o aspartato. La activación comienza a pH 4,5. La estructura química en este punto muestra que las roturas que ocurren a pH 4,5 pueden repararse en las condiciones básicas de cristalización. Los fragmentos C-terminales (≈13 kDa) generados durante la autoproteólisis pueden volver a ligarse gradualmente para formar la proenzima cuando el pH aumenta hacia pH 7,5, lo que significa que la activación proteolítica de la AEP puede ser reversible. [6]

Roles biológicos

Plantas

Actividad antimicrobiana

En la planta Oldenlandia affinis genera péptidos cíclicos antimicrobianos que son importantes para la defensa contra patógenos en las plantas . [13] [14] La hierba se ha utilizado en la medicina nativa africana para acelerar el parto . [13]

Animales

Sistema inmunológico innato

Existen muchos reguladores que afectan al sistema inmunológico y ayudan a mantenerlo equilibrado. Si el sistema inmunológico es demasiado activo existe el peligro de desarrollar una enfermedad autoinmune, mientras que el sistema inmunológico pasivo conducirá a infecciones o cáncer. La presentación de antígenos es un papel clave en la activación del sistema inmunológico. [4] Se ha descubierto que la AEP juega un papel en este momento crítico. La AEP está involucrada en la presentación de proteínas propias y extrañas utilizando el complejo proteico MHCII . [15] El papel de la AEP en la inmunidad no está claro, pero parece que está conectado con inhibidores de puntos de control como PD-1 , que regulan negativamente la AEP, que es clave para cambiar el equilibrio entre las células que luchan contra el cáncer y las células T reguladoras . En ausencia de AEP, los puntos de control inhibidores pueden no tener una respuesta beneficiosa. La medición de esta enzima en pacientes podría predecir cuál de ellos puede proporcionar una mejor respuesta al tratamiento. [16]

Señalización

En la inmunidad innata, los TLR desempeñan un papel importante. Estos TLR (principalmente TLR7 y TLR9 ) pueden ser activados proteolíticamente por AEP. [17] La ​​reducción de citocinas proinflamatorias mediante la estimulación de TLR9 se encontró en células mieloides y células dendríticas plasmocitoides que carecían de AEP. [18] La enzima también es importante en el procesamiento del virus de la influenza y la respuesta inmune utilizando TLR7. [17] AEP juega un papel crítico en el procesamiento de TLR. y AEP puede iniciar la eliminación de la cadena invariante en el complejo MHC-II, lo que puede influir críticamente en la generación de péptidos y la actividad de MHCII. [19]

Enfermedad

Enfermedades neurodegenerativas

La AEP se activa durante la isquemia cerebral o la acidosis cerebral y las convulsiones epilépticas. Digiere la proteína SET , que es un inhibidor de la DNasa , lo que provoca daños en el ADN y en el cerebro. También se observa una mayor actividad de la AEP en el cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (EP). La AEP escinde la proteína tau [20] y la proteína precursora amiloide . En pacientes con EP, la AEP corta la alfa-sinucleína en trozos tóxicos [4] [21] , que se cree que posiblemente desempeñan un papel en el inicio o la patogénesis de la EP [22].

Enfermedad de Alzheimer

Se encontró AEP activa en niveles aumentados y translocada al citoplasma de las células neuronales de los pacientes con EA. [23] En la EA, las placas están compuestas de beta amiloide , ovillos neurofibrilares intracelulares y proteína tau. La disfunción de la proteólisis de APP y la fosforilación anormal de tau conducen a la formación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares (NFT), respectivamente, causando degeneración neuronal y demencia [24] También juega un papel crucial en los trastornos de conducta relacionados con la EA, como la ansiedad y la depresión. También juega un papel en el accidente cerebrovascular. Dado que el accidente cerebrovascular provoca acidez en el cerebro, la AEP se activa debido al bajo nivel de pH. Luego, escinde SET, lo que causa la muerte de las células cerebrales. [25] La focalización de la AEP podría ayudar a prevenir la aparición de los síntomas de la EA. El desarrollo de inhibidores selectivos de AEP (como los inhibidores de AEP Cbz-L-Ala-L-Ala-AzaAsnclorometilcetona y aza-peptidil) es crucial para ayudar con las enfermedades. [4]

Referencias

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  2. ^ Dalton JP, Brindley PJ (1998). "Leguminosa esquistosómica". En Barrett AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds.). Manual de enzimas proteolíticas . Londres: Academic Press. págs. 749–754.
  3. ^ ab Chen JM, Rawlings ND, Stevens RA, Barrett AJ (diciembre de 1998). "La identificación del sitio activo de la leguminosa lo vincula a las caspasas, clostripaína y gingipaínas en un nuevo clan de endopeptidasas de cisteína". FEBS Letters . 441 (3): 361–5. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01574-9 . PMID  9891971. S2CID  46043484.
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  5. ^ Chen JM, Dando PM, Stevens RA, Fortunato M, Barrett AJ (octubre de 1998). "Clonación y expresión de la leguminosa de ratón, una endopeptidasa lisosomal". The Biochemical Journal . 335 (Pt 1) (1): 111–7. doi :10.1042/bj3350111. PMC 1219758. PMID  9742219 . 
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  7. ^ Chen JM, Dando PM, Rawlings ND, Brown MA, Young NE, Stevens RA, Hewitt E, Watts C, Barrett AJ (marzo de 1997). "Clonación, aislamiento y caracterización de la leguminosa de mamíferos, una asparaginil endopeptidasa". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(12): 8090–8. doi : 10.1074/jbc.272.12.8090 . PMID  9065484.
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