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Principales proteínas urinarias

Un diagrama de cinta de una proteína urinaria principal de ratón, que contiene ocho láminas beta y cuatro hélices alfa.
Estructura terciaria de una proteína urinaria principal de ratón. La proteína tiene ocho láminas beta (amarillas) dispuestas en un barril beta abierto en un extremo, con hélices alfa (rojas) en los extremos amino y carboxilo . La estructura se resuelve a partir de la entrada 1i04 del Protein Data Bank . Encuentre todas las instancias de esta proteína en el PDB

Las proteínas urinarias principales ( Mups ), también conocidas como α 2 u-globulinas , son una subfamilia de proteínas que se encuentran en abundancia en la orina y otras secreciones de muchos animales. Los mups proporcionan una pequeña variedad de información de identificación sobre el animal donante, cuando lo detecta el órgano vomeronasal del animal receptor. Pertenecen a una familia más amplia de proteínas conocidas como lipocalinas . Los mups están codificados por un grupo de genes , ubicados uno al lado del otro en un único tramo de ADN, que varía mucho en número entre especies: desde al menos 21 genes funcionales en ratones hasta ninguno en humanos. Las proteínas Mup tienen una forma característica de guante , que abarca un bolsillo de unión a ligando que alberga pequeñas sustancias químicas orgánicas específicas.

Las proteínas urinarias se informaron por primera vez en roedores en 1932, durante los estudios de Thomas Addis sobre la causa de la proteinuria . Son potentes alérgenos humanos y son en gran medida responsables de una serie de alergias animales , incluidos gatos, caballos y roedores. Se desconoce su función endógena dentro de un animal, pero puede implicar la regulación del gasto energético. Sin embargo, como proteínas secretadas, desempeñan múltiples funciones en la comunicación química entre animales, funcionando como transportadores de feromonas y estabilizadores en roedores y cerdos. Las mups también pueden actuar como feromonas proteicas. Se ha demostrado que promueven la agresión en ratones macho, y una proteína Mup específica que se encuentra en la orina de los ratones macho es sexualmente atractiva para las hembras. Los Mups también pueden funcionar como señales entre diferentes especies : los ratones muestran una respuesta instintiva de miedo al detectar Mups derivados de depredadores como gatos y ratas.

Descubrimiento

Un árbol filogenético de los principales genes de proteínas urinarias en mamíferos que muestra 21 genes de ratón, 9 genes de rata, 3 genes de caballo, 2 genes de lémur y un gen de cerdo, perro, orangután, macaco, cría de monte y zarigüeya.
Filogenia de secuencias codificantes de Mup en mamíferos. [1] La repetibilidad de la reconstrucción se probó mediante bootstrapping . Se muestran las ramas interiores con soporte de arranque > 50%.

Los seres humanos con buena salud excretan orina que en gran medida está libre de proteínas. Por ello, desde 1827 médicos y científicos se han interesado por la proteinuria , el exceso de proteínas en la orina humana, como indicador de enfermedad renal . [notas 1] [2] Para comprender mejor la etiología de la proteinuria, algunos científicos intentaron estudiar el fenómeno en animales de laboratorio . [3] Entre 1932 y 1933 varios científicos, incluido Thomas Addis , informaron de forma independiente el sorprendente hallazgo de que algunos roedores sanos tienen proteínas en la orina. [4] [5] [6] Sin embargo, no fue hasta la década de 1960 que las principales proteínas urinarias de ratones y ratas se describieron por primera vez en detalle. [7] [8] Se descubrió que las proteínas se producen principalmente en el hígado de los hombres y se secretan a través de los riñones en la orina en grandes cantidades (miligramos por día). [7] [8] [9]

Desde que fueron nombradas, se ha descubierto que las proteínas se expresan diferencialmente en otras glándulas que secretan productos directamente al ambiente externo. Estas incluyen glándulas lagrimales , parótidas , submaxilares , sublinguales , prepuciales y mamarias . [10] [11] [12] En algunas especies, como gatos y cerdos, las Mups parecen no expresarse en la orina en absoluto y se encuentran principalmente en la saliva. [13] [14] A veces, el término Mups urinario (uMups) se utiliza para distinguir los Mups expresados ​​en la orina de los de otros tejidos. [15]

genes mups

Entre 1979 y 1981, se estimó que los Mups están codificados por una familia de genes de entre 15 y 35 genes y pseudogenes en el ratón y por unos 20 genes en la rata. [16] [17] [18] En 2008, se determinó un número más preciso de genes Mup en una variedad de especies mediante el análisis de la secuencia de ADN de genomas completos . [1] [19]

roedores

Un diagrama de puntos que muestra diferentes patrones de autosimilitud dentro de los primeros cinco genes del grupo Mup de ratón
Un diagrama de puntos que muestra la autosimilitud dentro del grupo Mup del ratón . [20] La diagonal principal representa la alineación de la secuencia consigo misma; Las líneas fuera de la diagonal principal representan patrones similares o repetitivos dentro del grupo. El patrón difiere entre los Mups Clase A periféricos más antiguos y los Mups Clase B centrales más nuevos .

El genoma de referencia del ratón tiene al menos 21 genes Mup distintos (con marcos de lectura abiertos ) y otros 21 pseudogenes Mup (con marcos de lectura interrumpidos por una mutación sin sentido o una duplicación genética incompleta ). Todos están agrupados, dispuestos uno al lado del otro en 1,92 megabases de ADN en el cromosoma 4. Los 21 genes funcionales se han dividido en dos subclases según la posición y la similitud de secuencia: 6 Mups periféricos de Clase A y 15 Mups centrales de Clase B. [1] [20] El grupo central de genes Mup de Clase B se formó a través de una serie de duplicaciones secuenciales de uno de los Mup de Clase A. Como todos los genes de clase B son casi idénticos entre sí, los investigadores han llegado a la conclusión de que estas duplicaciones ocurrieron muy recientemente en la evolución del ratón. De hecho, la estructura repetitiva de estos genes Mup centrales significa que es probable que sean inestables y que su número pueda variar entre los ratones salvajes. [20] Los Mups de Clase A son más diferentes entre sí y, por lo tanto, es probable que sean genes más estables y más antiguos, pero se desconocen las diferencias funcionales que tienen las clases, si las hay. [1] La similitud entre los genes hace que la región sea difícil de estudiar utilizando la tecnología actual de secuenciación de ADN . En consecuencia, el grupo de genes Mup es una de las pocas partes de la secuencia del genoma completo del ratón que aún tiene lagunas, y es posible que queden más genes sin descubrir. [1] [20]

La orina de rata también contiene proteínas urinarias homólogas ; aunque originalmente se les dio un nombre diferente, α2 u - globulinas , [8] [9] desde entonces se les conoce como Mups de rata. [21] [22] Las ratas tienen 9 genes Mup distintos y otros 13 pseudogenes agrupados en 1,1 megabases de ADN en el cromosoma 5. Al igual que en los ratones, el grupo se formó mediante múltiples duplicaciones. Sin embargo, esto ocurrió independientemente de las duplicaciones en ratones, lo que significa que ambas especies de roedores expandieron sus familias de genes Mup por separado, pero en paralelo . [1] [23]

No roedores

La mayoría de los demás mamíferos estudiados, incluidos el cerdo, la vaca, el gato, el perro, el macaco, el chimpancé y el orangután, tienen un solo gen Mup. Algunos, sin embargo, tienen un número mayor: los caballos tienen tres genes Mup y los lémures ratón grises tienen al menos dos. Insectos, peces, anfibios, aves y marsupiales parecen haber alterado la sintenia en la posición cromosómica del grupo de genes Mup, lo que sugiere que la familia de genes puede ser específica de los mamíferos placentarios. [1] Los humanos son los únicos mamíferos placentarios que no tienen ningún gen Mup activo; en cambio, tienen un único pseudogen Mup que contiene una mutación que causa un empalme incorrecto , volviéndolo disfuncional. [1]

Función

Proteínas de transporte

Un diagrama de cinta de una proteína urinaria importante de ratón con un pequeño ligando químico en su bolsillo de unión.
Las principales proteínas urinarias de ratón se unen al 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol (SBT), una feromona de ratón. [24] El barril beta forma una bolsa en la que la molécula SBT está fuertemente unida. La estructura se resuelve a partir de 1MUP.

Las mups son miembros de una gran familia de proteínas de bajo peso molecular (~19  kDa ) conocidas como lipocalinas . [25] Tienen una estructura característica de ocho láminas beta dispuestas en un barril beta antiparalelo abierto en una cara, con hélices alfa en ambos extremos. [25] En consecuencia, forman una forma característica de guante, que abarca un bolsillo en forma de copa que une pequeños químicos orgánicos con alta afinidad. [1] [26] Varios de estos ligandos se unen a Mups de ratón, incluido 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol ( abreviado como SBT o DHT), 6-hidroxi-6-metil-3- heptanona (HMH ) y 2,3 dihidro-exo-brevicomina (DHB). [27] [28] [29] Todas estas son sustancias químicas específicas de la orina que se ha demostrado que actúan como feromonas : señales moleculares excretadas por un individuo que desencadenan una respuesta conductual innata en otro miembro de la misma especie. [27] [30] También se ha demostrado que las Mouse Mups funcionan como estabilizadores de feromonas, proporcionando un mecanismo de liberación lenta que extiende la potencia de las feromonas volátiles en las marcas de olor de la orina masculina . [31] Dada la diversidad de Mups en roedores, originalmente se pensó que diferentes Mups pueden tener bolsas de unión de diferentes formas y, por lo tanto, se unen a diferentes feromonas. Sin embargo, estudios detallados encontraron que la mayoría de los sitios variables están ubicados en la superficie de las proteínas y parecen tener poco efecto sobre la unión del ligando. [32]

Los Rat Mups unen diferentes sustancias químicas pequeñas. El ligando más común es el 1-clorodecano , siendo menos prominentes la 2-metil-N-fenil- 2-propenamida , el hexadecano y el 2,6,11-trimetildecano. [33] Rat Mups también se une al limoneno -1,2-epóxido, lo que resulta en una enfermedad del riñón del huésped, la nefropatía por gotitas hialinas , que progresa a cáncer. Otras especies no desarrollan este trastorno porque sus Mups no se unen a esa sustancia química en particular. [34] En consecuencia, cuando se diseñaron ratones transgénicos para expresar Mup de rata, sus riñones desarrollaron la enfermedad. [35] El Mup que se encuentra en los cerdos, llamado lipocalina salival (SAL), se expresa en la glándula salival de los machos, donde se une firmemente a la androstenona y al androstenol , ambas feromonas que hacen que las cerdas asuman una postura de apareamiento . [1] [14]

Estudios de calorimetría de titulación isotérmica realizados con Mups y ligandos asociados (pirazinas, [36] [37] alcoholes, [38] [39] tiazolinas, [40] [28] 6-hidroxi-6-metil-3-heptanona, [41] y N-fenilnaftilamina, [42] [43] ) revelaron un fenómeno de unión inusual. Se ha descubierto que el sitio activo está subóptimamente hidratado, lo que da como resultado que la unión del ligando sea impulsada por fuerzas de dispersión entálpica . Esto es contrario a la mayoría de las otras proteínas, que exhiben fuerzas de unión impulsadas por la entropía a partir de la reorganización de las moléculas de agua . Este proceso inusual se ha denominado efecto hidrofóbico no clásico . [43]

Feromonas

Diferentes patrones de bandas de proteínas de orina de ratones machos y hembras resueltos mediante electroforesis en gel
Los Mups en orina de ratón C57BL/6 J analizados mediante electroforesis en gel nativo

Los estudios han tratado de encontrar la función precisa de Mups en la comunicación de feromonas. Se ha demostrado que las proteínas Mup promueven la pubertad y aceleran el ciclo del estro en ratones hembra, induciendo los efectos de Vandenbergh y Whitten . [38] [44] Sin embargo, en ambos casos los Mups tuvieron que presentarse a la mujer disueltos en orina masculina, lo que indica que la proteína requiere algún contexto urinario para funcionar. En 2007, los Mups que normalmente se encuentran en la orina de ratones macho se elaboraron a partir de bacterias transgénicas y, por lo tanto, se crearon sin las sustancias químicas a las que normalmente se unen. Se demostró que estos Mup eran suficientes para promover un comportamiento agresivo en los machos, incluso en ausencia de orina. [19] Además, se descubrió que los Mups fabricados en bacterias activan las neuronas sensoriales olfativas en el órgano vomeronasal (OVN), un subsistema de la nariz conocido por detectar feromonas a través de receptores sensoriales específicos , de ratones y ratas. [19] [45] En conjunto, esto demostró que las proteínas Mup pueden actuar como feromonas, independientemente de sus ligandos. [46]

Ilustración del Sr. Darcy y Elizabeth Bennet de Orgullo y prejuicio, de CE Brock (1895)
Fitzwilliam Darcy fue la inspiración para nombrar a darcin , el Mup que atrae a las hembras a la orina de los machos.

De acuerdo con un papel en la agresión entre machos, los ratones machos adultos secretan significativamente más Mups en la orina que las hembras, los juveniles o los machos castrados . El mecanismo preciso que impulsa esta diferencia entre sexos es complejo, pero se sabe que al menos tres hormonas ( testosterona , hormona del crecimiento y tiroxina ) influyen positivamente en la producción de Mups en ratones. [47] La ​​orina de ratones domésticos salvajes contiene combinaciones variables de cuatro a siete proteínas Mup distintas por ratón. [48] ​​Algunas cepas endogámicas de ratones de laboratorio , como BALB/c y C57BL/6 , también tienen diferentes proteínas expresadas en la orina. [20] Sin embargo, a diferencia de los ratones salvajes, diferentes individuos de la misma cepa expresan el mismo patrón proteico, un artefacto de muchas generaciones de endogamia . [49] [50] Un Mup inusual es menos variable que los demás: lo produce consistentemente una alta proporción de ratones machos salvajes y casi nunca se encuentra en la orina de las hembras. Cuando este Mup se fabricó en bacterias y se utilizó en pruebas de comportamiento, se descubrió que atraía a las hembras. Se probaron otros Mup, pero no tenían las mismas cualidades atractivas, lo que sugiere que el Mup específico para hombres actúa como una feromona sexual. [51] Los científicos llamaron a este Mup darcin ( Mup20 , Q5FW60 ) como una referencia humorística a Fitzwilliam Darcy , el héroe romántico de Orgullo y prejuicio . [52] [53] En conjunto, los patrones complejos de Mups producidos tienen el potencial de proporcionar una variedad de información sobre el animal donante, como género , fertilidad, dominancia social , edad, diversidad genética o parentesco . [19] [54] [55] Los ratones salvajes (a diferencia de los ratones de laboratorio que son genéticamente idénticos y que, por lo tanto, también tienen patrones idénticos de Mups en la orina) tienen patrones individuales de expresión de Mups en la orina que actúan como un " código de barras " para identificar de manera única Identificar al dueño de una marca olfativa. [54]

En el ratón doméstico, el principal grupo de genes MUP proporciona una señal olfativa de identidad genética altamente polimórfica. Los ratones salvajes que se reproducen libremente en recintos seminaturales evitaron la endogamia . Esta evitación fue el resultado de un fuerte déficit en los apareamientos exitosos entre ratones que comparten ambos haplotipos MUP (coincidencia completa). [56] En otro estudio, utilizando ratones de patas blancas, se descubrió que cuando los ratones derivados de poblaciones silvestres eran endogámicos, había una supervivencia reducida cuando dichos ratones se reintroducían en un hábitat natural. [57] Estos hallazgos sugieren que la endogamia reduce la aptitud física y que el reconocimiento de señales olfativas ha evolucionado en ratones como un medio para evitar la depresión endogámica .

Kairomonas

Además de servir como señales sociales entre miembros de la misma especie, los Mups pueden actuar como kairomonas : señales químicas que transmiten información entre especies. [58] [59] [60] Los ratones temen instintivamente el olor de sus depredadores naturales , incluidos gatos y ratas. Esto ocurre incluso en ratones de laboratorio que han estado aislados de los depredadores durante cientos de generaciones. [61] Cuando las señales químicas responsables de la respuesta al miedo se purificaron a partir de la saliva del gato y la orina de la rata, se identificaron dos señales proteicas homólogas: Fel d 4 ( Felis domesticus allergen 4; Q5VFH6 ), el producto del gen Mup del gato , y Rat n 1 ( alérgeno 1 de Rattus norvegicus ; P02761 ), producto del gen Mup13 de rata . [59] Los ratones temen a estos Mups incluso cuando están hechos de bacterias, pero los animales mutantes que no pueden detectar los Mups no mostraron miedo a las ratas, lo que demuestra su importancia a la hora de iniciar un comportamiento temeroso. [58] [62] No se sabe exactamente cómo los Mups de diferentes especies inician comportamientos dispares, pero se ha demostrado que los Mups de ratón y los Mups depredadores activan patrones únicos de neuronas sensoriales en la nariz de los ratones receptores. Esto implica que el ratón los percibe de manera diferente, a través de distintos circuitos neuronales . [58] [59] Los receptores de feromonas responsables de la detección de Mup también se desconocen, aunque se cree que son miembros de la clase de receptores V2R . [19] [59]

Alérgenos

Un diagrama de cinta de dos moléculas idénticas de alérgenos de caballos, dispuestas simétricamente en una estructura cristalina.
La estructura tridimensional de Equ c 1 , mostrada en forma dimérica cristalizada . [63] La estructura se resuelve a partir de 1EW3.

Junto con otros miembros de la familia de proteínas lipocalinas, las principales proteínas urinarias pueden ser potentes alérgenos para los humanos. [64] Se desconoce el motivo de esto; sin embargo, se ha propuesto como posible explicación el mimetismo molecular entre Mups y lipocalinas humanas estructuralmente similares. [65] El producto proteico de los genes Mup6 y Mup2 de ratón (anteriormente confundido con Mup17 debido a la similitud entre los MUP de ratón), conocido como Mus m 1, Ag1 o MA1, [66] representa gran parte de las propiedades alergénicas de la orina de ratón. . [1] [67] La ​​proteína es extremadamente estable en el medio ambiente; Los estudios han encontrado que el 95% de los hogares del centro de la ciudad y el 82% de todo tipo de hogares en los Estados Unidos tienen niveles detectables en al menos una habitación. [68] [69] De manera similar, Rat n 1 es un alérgeno humano conocido. [64] Un estudio estadounidense encontró su presencia en el 33% de los hogares del centro de la ciudad y el 21% de los ocupantes estaban sensibilizados al alérgeno. [70] La exposición y sensibilización a las proteínas Mup de roedores se considera un factor de riesgo para el asma infantil y es una de las principales causas de alergia a animales de laboratorio (LAA), una enfermedad profesional de los técnicos y científicos de animales de laboratorio . [71] [72] [73] [74] Un estudio encontró que dos tercios de los trabajadores de laboratorio que habían desarrollado reacciones asmáticas a los animales tenían anticuerpos contra la Rata n 1. [75]

Los genes mup de otros mamíferos también codifican proteínas alergénicas, por ejemplo, Fel d 4 se produce principalmente en la glándula salival submandibular y se deposita en la caspa cuando el gato se acicala. Un estudio encontró que el 63% de las personas alérgicas a los gatos tienen anticuerpos contra la proteína. La mayoría tenía títulos más altos de anticuerpos contra Fel d 4 que contra Fel d 1 , otro alérgeno felino destacado. [13] Asimismo, Equ c 1 ( alérgeno 1 de Equus caballus ; Q95182 ) es el producto proteico de un gen Mup de caballo que se encuentra en el hígado y las glándulas salivales sublinguales y submaxilares. [1] [76] Es responsable de aproximadamente el 80% de la respuesta de anticuerpos en pacientes que están expuestos crónicamente a alérgenos de caballos. [76]

Metabolismo

Si bien la detección de Mups excretadas por otros animales ha sido bien estudiada, el papel funcional en el animal productor es menos claro. Sin embargo, en 2009, se demostró que las Mups estaban asociadas con la regulación del gasto energético en ratones. Los científicos descubrieron que los ratones diabéticos y obesos inducidos genéticamente producen treinta veces menos ARN Mup que sus hermanos delgados. [77] Cuando administraron proteína Mup directamente en el torrente sanguíneo de estos ratones, observaron un aumento en el gasto de energía, la actividad física y la temperatura corporal y una disminución correspondiente en la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina . Proponen que los efectos beneficiosos de las Mups sobre el metabolismo energético se producen al mejorar la función mitocondrial en el músculo esquelético. [77] Otro estudio encontró que las Mups se redujeron en ratones obesos inducidos por la dieta. En este caso, la presencia de Mups en el torrente sanguíneo de ratones restringió la producción de glucosa al inhibir directamente la expresión de genes en el hígado. [78]

Ver también

Notas

  1. ^ En ese año, Richard Bright relacionó por primera vez una enfermedad renal, que luego se conocería como enfermedad de Bright , con orina albuminosa .

Referencias

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