La vigabatrina , vendida bajo la marca Sabril entre otras, es un medicamento utilizado en el manejo y tratamiento de los espasmos infantiles y las convulsiones parciales complejas refractarias.
Actúa inhibiendo la degradación del ácido γ-aminobutírico (GABA). También se lo conoce como γ-vinil-GABA y es un análogo estructural del GABA, pero no se une a los receptores de GABA . [7]
La vigabatrina se utiliza generalmente sólo en casos de epilepsia resistente al tratamiento debido al riesgo de pérdida permanente de la visión. [8] Aunque las estimaciones de pérdida del campo visual varían sustancialmente, el riesgo parece ser menor entre los bebés con una duración del tratamiento inferior a 12 meses y el riesgo de pérdida de la visión clínicamente significativa es muy bajo entre los niños tratados por espasmos infantiles. [9] [10]
En Canadá, la vigabatrina está aprobada para su uso como tratamiento complementario (con otros medicamentos) en la epilepsia resistente al tratamiento , las convulsiones parciales complejas , las convulsiones generalizadas secundarias y para su uso como monoterapia en los espasmos infantiles en el síndrome de West . [7]
A partir de 2003, la vigabatrina está aprobada en México para el tratamiento de la epilepsia que no se controla satisfactoriamente con la terapia convencional (adyuvante o monoterapia) o en pacientes recientemente diagnosticados que no han probado otros agentes (monoterapia). [11]
La vigabatrina también está indicada para su uso como monoterapia en convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundarias , convulsiones parciales y en espasmos infantiles debidos al síndrome de West. [11]
La vigabatrina redujo los síntomas del trastorno de pánico inducidos por el tetrapéptido de colecistoquinina , además de los niveles elevados de cortisol y ACTH , en voluntarios sanos. [12]
La vigabatrina también se utiliza para tratar las convulsiones en la deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa (SSADHD), que es un defecto congénito del metabolismo del GABA que causa discapacidad intelectual , hipotonía , convulsiones , trastornos del habla y ataxia a través de la acumulación de ácido γ-hidroxibutírico ( GHB ). La vigabatrina ayuda a reducir los niveles de GHB a través de la inhibición de la transaminasa GABA. Sin embargo, esto ocurre solo en el cerebro; no tiene efecto sobre la transaminasa GABA periférica, por lo que el GHB sigue acumulándose y finalmente llega al cerebro. [13]
Somnolencia (12,5%), dolor de cabeza (3,8%), mareos (3,8%), nerviosismo (2,7%), depresión (2,5%), alteraciones de la memoria (2,3%), diplopía (2,2%), agresividad (2,0%), ataxia (1,9%), vértigo (1,9%), hiperactividad (1,8%), pérdida de visión (1,6%) (ver más abajo), confusión (1,4%), insomnio (1,3%), alteración de la concentración (1,2%), problemas de personalidad (1,1%). [7] De 299 niños, 33 (11%) se volvieron hiperactivos. [7]
Algunos pacientes desarrollan psicosis durante el curso de la terapia con vigabatrina, [14] lo cual es más común en adultos que en niños. [15] Esto puede suceder incluso en pacientes sin antecedentes de psicosis. [16] Otros efectos secundarios raros del SNC incluyen ansiedad, labilidad emocional , irritabilidad, temblor, marcha anormal y trastorno del habla . [7]
Dolor abdominal (1,6%), estreñimiento (1,4%), vómitos (1,4%) y náuseas (1,4%). Dispepsia y aumento del apetito se dieron en menos del 1% de los sujetos en ensayos clínicos. [7]
Fatiga (9,2%), aumento de peso (5,0%), astenia (1,1%). [7]
Un estudio de teratología realizado en conejos encontró que una dosis de 150 mg/kg/día causó paladar hendido en el 2% de las crías y una dosis de 200 mg/kg/día lo causó en el 9%. [7] Esto puede deberse a una disminución en los niveles de metionina , según un estudio publicado en marzo de 2001. [17] En 2005, se publicó un estudio realizado en la Universidad de Catania que afirmaba que las ratas cuyas madres habían consumido 250-1000 mg/kg/día tuvieron un rendimiento peor en el laberinto de agua y las tareas en campo abierto, las ratas en el grupo de 750 mg tenían bajo peso al nacer y no alcanzaron al grupo de control, y las ratas en el grupo de 1000 mg no sobrevivieron al embarazo. [18]
Hasta la fecha no existen datos de teratología controlada en humanos.
En 2003, Frisén y Malmgren demostraron que la vigabatrina causa atrofia difusa irreversible de la capa de fibras nerviosas de la retina en un estudio retrospectivo de 25 pacientes. [19] Esto tiene el mayor efecto en el área externa (a diferencia del área macular o central) de la retina. [20] Tom Eke y otros habían informado sobre defectos del campo visual ya en 1997 en el Reino Unido. Algunos autores, incluido Comaish et al ., creen que la pérdida del campo visual y los cambios electrofisiológicos pueden demostrarse en hasta el 50% de los usuarios de vigabatrina.
La toxicidad retiniana de la vigabatrina puede atribuirse a un agotamiento de taurina . [21]
Debido a cuestiones de seguridad, la FDA exige el Programa REMS de Vigabatrina para garantizar la toma de decisiones informadas antes de iniciar el tratamiento y para asegurar el uso adecuado de este medicamento. [22]
Un estudio publicado en 2002 encontró que la vigabatrina causa un aumento estadísticamente significativo en el aclaramiento plasmático de carbamazepina . [23]
En 1984, los doctores Rimmer y Richens de la Universidad de Gales informaron que la administración de vigabatrina con fenitoína redujo la concentración sérica de fenitoína en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento. [24] Cinco años más tarde, los mismos dos científicos informaron una caída en la concentración de fenitoína del 23% en cinco semanas en un artículo que describía su intento fallido de dilucidar el mecanismo detrás de esta interacción. [25]
La vigabatrina es un inhibidor irreversible basado en el mecanismo de la aminotransferasa del ácido gamma-aminobutírico (GABA-AT), la enzima responsable del catabolismo del GABA . La inhibición de la GABA-AT produce un aumento de los niveles de GABA en el cerebro. [7] [26] La vigabatrina es un compuesto racémico y su enantiómero [S] es farmacológicamente activo. [27] , [28]
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En el caso de la mayoría de los fármacos, la semivida de eliminación es un predictor útil de los esquemas de dosificación y del tiempo necesario para alcanzar concentraciones en estado estacionario . Sin embargo, en el caso de la vigabatrina, se ha descubierto que la semivida de la actividad biológica es mucho más larga que la semivida de eliminación. [30]
En el caso de la vigabatrina, no existe un rango de concentraciones objetivo porque los investigadores no encontraron diferencias entre los niveles de concentración sérica de los pacientes que responden al tratamiento y los de los que no lo hacen. [31] En cambio, se cree que la duración de la acción es más una función de la tasa de resíntesis de GABA-T; los niveles de GABA-T no suelen volver a su estado normal hasta seis días después de suspender la medicación. [28]
La vigabatrina se desarrolló en la década de 1980 con el objetivo específico de aumentar las concentraciones de GABA en el cerebro para detener una convulsión epiléptica. Para ello, el fármaco fue diseñado para inhibir irreversiblemente la transaminasa GABA, que degrada el sustrato GABA. Aunque el fármaco fue aprobado para el tratamiento en el Reino Unido en 1989, la autorización de uso de la vigabatrina por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos se retrasó dos veces en los Estados Unidos antes de 2009. Se retrasó en 1983 porque los ensayos en animales produjeron edema intramielinico; sin embargo, los efectos no fueron evidentes en los ensayos en humanos, por lo que el diseño del fármaco continuó. En 1997, los ensayos se suspendieron temporalmente porque se relacionó con defectos del campo visual periférico en humanos. [32]
La vigabatrina (Sabril) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2009. [33] [34]
En abril de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó los primeros paquetes de polvo genéricos para la versión de solución oral de vigabatrina. [35] En enero de 2019, la FDA aprobó la primera versión genérica en tableta de vigabatrina. [36]
Vigpoder fue aprobado en Estados Unidos en junio de 2022. [6]
Vigafyde fue aprobado en los Estados Unidos en junio de 2024. [4] [37] [38]
La vigabatrina se vende bajo las marcas Sabril, Vigafyde, [4] y Vigpoder. [6]
La vigabatrina se vende como Sabril en Canadá, [39] México, [11] y el Reino Unido. [40] La marca en Dinamarca es Sabrilex.
El estudio PREVeNT descubrió que el tratamiento temprano con vigabatrina retrasó la aparición y redujo la prevalencia general de espasmos infantiles en bebés con esclerosis tuberosa. Sin embargo, no se observó prevención de convulsiones en otros tipos de convulsiones, incluidas las convulsiones focales, que son muy frecuentes en esta población. PREVeNT, de manera similar a EPISTOP, informó una incidencia reducida de espasmos infantiles hasta los 24 meses de edad. [36]
Los espasmos infantiles se observan en el 50 a 70% de los niños con esclerosis tuberosa y están asociados tanto con la resistencia a los fármacos como con la discapacidad intelectual. Es importante destacar que en EPISTOP, ninguno de los niños que recibieron tratamiento preventivo desarrolló espasmos infantiles durante los 2 años que duró el estudio, en contraste con 10 de 25 (40%) que recibieron tratamiento convencional. [36]
