La sustitución aromática electrófila es una reacción orgánica en la que un átomo que está unido a un sistema aromático (normalmente hidrógeno) es sustituido por un electrófilo . Algunas de las sustituciones aromáticas electrófilas más importantes son la nitración aromática , la halogenación aromática , la sulfonación aromática , la alquilación y la acilación, reacción de Friedel-Crafts . [1]
El ejemplo más practicado de esta reacción es la etilación del benceno.
En 1999 se produjeron aproximadamente 24.700.000 toneladas. [2] (Después de la deshidrogenación y polimerización, se produce el poliestireno plástico comercial). En este proceso, se utilizan ácidos como catalizador para generar el carbocatión incipiente. Se llevan a cabo muchas otras reacciones electrófilas del benceno, aunque en una escala mucho menor; son rutas valiosas hacia intermediarios clave. La nitración del benceno se logra mediante la acción del ion nitronio como electrófilo. La sulfonación con ácido sulfúrico fumante da ácido bencenosulfónico . La halogenación aromática con bromo , cloro o yodo da los correspondientes haluros de arilo. Esta reacción suele estar catalizada por el correspondiente trihaluro de hierro o aluminio.
La reacción de Friedel-Crafts se puede realizar como acilación o alquilación . A menudo se utiliza tricloruro de aluminio , pero se puede aplicar casi cualquier ácido de Lewis fuerte. Para la reacción de acilación se requiere una cantidad estequiométrica de tricloruro de aluminio.
El mecanismo de reacción general, indicado por el símbolo mecanicista de Hughes-Ingold SE Ar , [ 3 ] comienza con el anillo aromático atacando al electrófilo E + (2a). Este paso conduce a la formación de un catión ciclohexadienilo deslocalizado y cargado positivamente , también conocido como ion arenio , intermedio de Wheland o complejo σ de areno (2b). Se han caracterizado muchos ejemplos de este carbocatión , pero en condiciones operativas normales estas especies altamente ácidas donarán el protón unido al carbono sp 3 al disolvente (o cualquier otra base débil) para restablecer la aromaticidad. El resultado neto es la sustitución de H por E en el anillo arilo (3).
Ocasionalmente, otras electrofugas (grupos que pueden salir sin su par electrónico ) además del H + partirán para restablecer la aromaticidad; estas especies incluyen grupos sililo (como SiR 3 + ), el grupo carboxi (como CO 2 + H + ), el grupo yodo (como I + ) y grupos alquilo terciario como t -butilo (como R + ). La capacidad de este tipo de sustituyentes para salir a veces se explota sintéticamente, particularmente en el caso de sustitución del sililo por otro grupo funcional ( ataque ipso ). Sin embargo, la pérdida de grupos como yodo o alquilo suele ser una reacción secundaria no deseada.
Tanto la regioselectividad (los diversos patrones de sustitución de arenos ) como la velocidad de una sustitución aromática electrófila se ven afectadas por los sustituyentes ya unidos al anillo de benceno. En términos de regioselectividad, algunos grupos promueven la sustitución en las posiciones orto o para , mientras que otros grupos favorecen la sustitución en la posición meta. Estos grupos se denominan orto-paradirectores o metadirectores , respectivamente. Además, algunos grupos aumentarán la velocidad de reacción ( activando ) mientras que otros disminuirán la velocidad ( desactivando ). Mientras que los patrones de regioselectividad pueden explicarse con estructuras de resonancia , la influencia sobre la cinética puede explicarse tanto por estructuras de resonancia como por el efecto inductivo .
Los sustituyentes generalmente se pueden dividir en dos clases con respecto a la sustitución electrófila: activadores y desactivadores del anillo aromático. Los sustituyentes activadores o grupos activadores estabilizan el intermedio catiónico formado durante la sustitución mediante la donación de electrones al sistema de anillos, ya sea por efecto inductivo o por efectos de resonancia . Ejemplos de anillos aromáticos activados son tolueno , anilina y fenol .
La densidad electrónica adicional aportada al anillo por el sustituyente no se distribuye uniformemente por todo el anillo, sino que se concentra en los átomos 2, 4 y 6, por lo que los sustituyentes activadores también son directores orto/para (ver más abajo).
Por otro lado, los sustituyentes desactivadores desestabilizan el catión intermedio y así disminuyen la velocidad de reacción ya sea por efectos inductivos o de resonancia. Lo hacen retirando densidad electrónica del anillo aromático. La desactivación del sistema aromático significa que generalmente se requieren condiciones más duras para completar la reacción. Un ejemplo de esto es la nitración de tolueno durante la producción de trinitrotolueno (TNT). Mientras que la primera nitración, sobre el anillo de tolueno activado, se puede hacer a temperatura ambiente y con ácido diluido, la segunda, sobre el anillo de nitrotolueno desactivado, ya necesita calentamiento prolongado y ácido más concentrado, y la tercera, sobre anillo de nitrotolueno muy fuertemente desactivado. dinitrotolueno, debe hacerse hirviendo ácido sulfúrico concentrado . Los grupos que atraen electrones por resonancia disminuyen la densidad electrónica, especialmente en las posiciones 2, 4 y 6, dejando las posiciones 3 y 5 como las que tienen una reactividad comparativamente mayor, por lo que este tipo de grupos son metadirectores (ver más abajo). Los halógenos son electronegativos, por lo que se desactivan por inducción, pero tienen pares libres, por lo que son donantes de resonancia y, por lo tanto, directores orto/para.
Los grupos con pares de electrones no compartidos, como el grupo amino de la anilina , son fuertemente activadores y orto/paradirigentes por resonancia. Dichos grupos activadores donan esos electrones no compartidos al sistema pi , creando una carga negativa en las posiciones orto y para. Estas posiciones son, por tanto, las más reactivas hacia un electrófilo pobre en electrones. Este aumento de la reactividad podría compensarse por el impedimento estérico entre el grupo activador y el electrófilo pero, por otro lado, hay dos posiciones orto para la reacción pero solo una posición para. Por lo tanto, el resultado final de la sustitución aromática electrófila es difícil de predecir y, por lo general, solo se establece realizando la reacción y observando la proporción de sustitución orto versus para.
Además de la mayor naturaleza nucleofílica del anillo original, cuando el electrófilo ataca las posiciones orto y para de la anilina, el átomo de nitrógeno puede donar densidad electrónica al sistema pi (formando un ion iminio ), dando cuatro estructuras de resonancia (a diferencia de tres en la reacción básica). Esto mejora sustancialmente la estabilidad del intermedio catiónico.
Cuando el electrófilo ataca la posición meta, el átomo de nitrógeno no puede donar densidad electrónica al sistema pi , dando solo tres contribuyentes de resonancia. Este razonamiento es consistente con bajos rendimientos de producto metasustituido.
Otros sustituyentes, como los sustituyentes alquilo y arilo , también pueden donar densidad electrónica al sistema pi ; sin embargo, dado que carecen de un par de electrones no compartidos disponible, su capacidad para hacerlo es bastante limitada. Por lo tanto, sólo activan débilmente el anillo y no perjudican fuertemente la posición meta .
La ortometalación dirigida es un tipo especial de EAS con ortodirectores especiales .
Los grupos no halógenos con átomos que son más electronegativos que el carbono, como un grupo de ácido carboxílico (-CO 2 H), extraen una densidad sustancial de electrones del sistema pi . Estos grupos son grupos fuertemente desactivadores . Además, dado que el carbono sustituido ya es pobre en electrones, cualquier estructura que tenga un contribuyente de resonancia en la que haya una carga positiva en el carbono que lleva el grupo aceptor de electrones (es decir, ataque orto o para ) es menos estable que las demás. Por lo tanto, estos grupos aceptores de electrones son metadirectores porque esta es la posición que no tiene tanta desestabilización.
La reacción también es mucho más lenta (una velocidad de reacción relativa de 6×10 −8 en comparación con el benceno) porque el anillo es menos nucleofílico.
En comparación con el benceno, la tasa de sustitución electrófila de la piridina es mucho más lenta debido a la mayor electronegatividad del átomo de nitrógeno. Además, el nitrógeno de la piridina obtiene fácilmente una carga positiva ya sea mediante protonación (por nitración o sulfonación ) o mediante ácidos de Lewis (como el AlCl 3 ) utilizados para catalizar la reacción. Esto hace que la reacción sea aún más lenta al tener cargas formales adyacentes en el carbono y el nitrógeno o 2 cargas formales en un átomo localizado. Realizar una sustitución electrófila directamente en piridina es casi imposible.
Para realizar la reacción, se pueden realizar mediante 2 reacciones posibles, ambas indirectas.
Una forma posible de realizar una sustitución de piridina es la sustitución aromática nucleofílica. Incluso sin catalizadores, el átomo de nitrógeno, al ser electronegativo, puede mantener la carga negativa por sí solo. Otra forma es realizar una oxidación antes de la sustitución electrófila. Esto produce N -óxido de piridina , que debido al átomo de oxígeno negativo, hace que la reacción sea más rápida que la piridina e incluso que el benceno. Luego, el óxido se puede reducir a la piridina sustituida.
La unión de un grupo entrante a una posición en un compuesto aromático que ya lleva un grupo sustituyente (distinto del hidrógeno). El grupo entrante puede desplazar a ese grupo sustituyente pero también puede ser expulsado o migrar a otra posición en un paso posterior. El término ' ipso -sustitución' no se utiliza, ya que es sinónimo de sustitución. [4] Un ejemplo clásico es la reacción del ácido salicílico con una mezcla de ácido nítrico y sulfúrico para formar ácido pícrico . La nitración de la posición 2 implica la pérdida de CO 2 como grupo saliente. La desulfonación en la que un grupo sulfonilo se sustituye por un protón es un ejemplo común. Véase también reordenamiento de Hayashi . En los aromáticos sustituidos por silicio, el silicio reacciona por sustitución ipso .
En comparación con el benceno, los furanos , los tiofenos y los pirroles son más susceptibles al ataque electrofílico. Todos estos compuestos contienen un átomo con un par de electrones no compartidos ( oxígeno , azufre o nitrógeno ) como miembro del anillo aromático, que estabiliza sustancialmente el intermedio catiónico. Ejemplos de sustituciones electrófilas del pirrol son la reacción de Pictet-Spengler y la reacción de Bischler-Napieralski .
Las sustituciones aromáticas electrófilas con electrófilos de carbono proquirales se han adaptado para la síntesis asimétrica cambiando a catalizadores ácidos de Lewis quirales , especialmente en reacciones de tipo Friedel-Crafts . Un ejemplo temprano se refiere a la adición de cloral a fenoles catalizada por cloruro de aluminio modificado con (–)-mentol . [5] Se ha añadido un compuesto de glioxilato a la N,N-dimetilanilina con un ligando quiral de bisoxazolina - sistema catalizador de triflato de cobre (II) también en una hidroxialquilación de Friedel-Crafts : [6]
En otra alquilación, el N-metilpirrol reacciona con crotonaldehído catalizado por ácido trifluoroacético modificado con una imidazolidinona quiral : [7]
El indol reacciona con una enamida catalizada por un ácido fosfórico derivado de BINOL quiral : [8]
En presencia de un 10-20 % de catalizador quiral, se puede lograr un 80-90 % de ee .