La quetiapina , vendida bajo la marca Seroquel , entre otras, es un medicamento antipsicótico atípico utilizado para el tratamiento de la esquizofrenia , el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor . [8] [9] A pesar de ser ampliamente utilizado como ayuda para dormir debido a su efecto sedante , los beneficios de dicho uso pueden no superar sus efectos secundarios indeseables. [10] Se toma por vía oral. [8]
La quetiapina se usa principalmente para tratar la esquizofrenia o el trastorno bipolar. [16] La quetiapina se dirige a los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. [17]
Esquizofrenia
Una revisión Cochrane de 2013 comparó la quetiapina con los antipsicóticos típicos:
En una comparación de 2013 de 15 antipsicóticos en cuanto a su eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia, la quetiapina demostró una eficacia estándar. Fue entre un 13% y un 16% más eficaz que la ziprasidona , la clorpromazina y la asenapina y aproximadamente tan eficaz como el haloperidol y el aripiprazol . [19]
Hay pruebas provisionales del beneficio de la quetiapina versus placebo en la esquizofrenia; sin embargo, no es posible llegar a conclusiones definitivas debido a la alta tasa de deserción en los ensayos (más del 50%) y la falta de datos sobre resultados económicos, funcionamiento social o calidad de vida. [20]
Es discutible si, como clase, los antipsicóticos típicos o atípicos son más eficaces. [21] Ambos tienen tasas iguales de abandono y recaída de síntomas cuando los típicos se usan en dosis bajas a moderadas. [22] Si bien la quetiapina tiene tasas más bajas de efectos secundarios extrapiramidales, hay mayor somnolencia y tasas de sequedad de boca. [20]
En personas con trastorno bipolar , la quetiapina se utiliza para tratar episodios depresivos; episodios maníacos agudos asociados con el trastorno bipolar I (ya sea como monoterapia o terapia adjunta al litio ; valproato o lamotrigina ); episodios mixtos agudos; y tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I (como terapia complementaria al litio o divalproex).
Trastorno depresivo mayor
La quetiapina es eficaz cuando se usa sola [9] y cuando se usa junto con otros medicamentos en el trastorno depresivo mayor (TDM). [9] [24] Sin embargo, la sedación es a menudo un efecto secundario indeseable. [9]
En los Estados Unidos, [5] el Reino Unido [25] y Australia (aunque no está subvencionada por el Plan Australiano de Beneficios Farmacéuticos para el tratamiento del TDM), la quetiapina está autorizada para su uso como tratamiento complementario en el TDM. [26]
enfermedad de alzheimer
La quetiapina no disminuye la agitación entre las personas con la enfermedad de Alzheimer . La quetiapina empeora el funcionamiento intelectual en los ancianos con demencia y, por tanto, no se recomienda. [27]
Otros
El uso de dosis bajas de quetiapina para el insomnio , si bien es común, no se recomienda; hay poca evidencia de beneficio y preocupaciones con respecto a los efectos adversos. [28] [29] [30] [31] [32] [33] Un metanálisis en red realizado en 2022 de 154 ensayos controlados aleatorios, doble ciego, de terapias farmacológicas versus placebo para el insomnio en adultos encontró que la quetiapina no demostró ninguna Beneficios a corto plazo en la calidad del sueño. La quetiapina, específicamente, tuvo un tamaño del efecto ( diferencia de medias estandarizada ) versus placebo para el tratamiento del insomnio de 0,05 ( IC del 95%).Intervalo de confianza de información sobre herramientas–1,21 a 1,11) a las 4 semanas de tratamiento, con la certeza de la evidencia calificada como muy baja. [34] Las dosis de quetiapina utilizadas para el insomnio han oscilado entre 12,5 y 800 mg, siendo las dosis bajas de 25 a 200 mg las más típicas. [35] [28] [29] Independientemente de la dosis utilizada, algunos de los efectos adversos más graves aún pueden ocurrir en los rangos de dosis más bajos, como dislipidemia y neutropenia . [36] [37] Estos problemas de seguridad en dosis bajas están corroborados por estudios observacionales daneses que demostraron que el uso de dosis específicamente bajas de quetiapina (se excluyeron las recetas surtidas para tabletas con concentraciones >50 mg) se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares importantes como en comparación con el uso de medicamentos Z , y la mayor parte del riesgo se debe a la muerte cardiovascular. [38] Los datos de laboratorio de un análisis no publicado de la misma cohorte también respaldan la falta de dependencia de la dosis de los efectos secundarios metabólicos, ya que el nuevo uso de quetiapina en dosis bajas se asoció con un riesgo de aumento de los triglicéridos en ayunas al año de seguimiento. . [39]
La quetiapina y la clozapina son los medicamentos más utilizados para el tratamiento de la psicosis de la enfermedad de Parkinson debido a su relativamente baja probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales. [43] Debido a los riesgos asociados con la clozapina (p. ej., agranulocitosis, diabetes mellitus, etc.), los médicos a menudo intentan el tratamiento con quetiapina primero, aunque la evidencia que respalda el uso de quetiapina para esta indicación es significativamente más débil que la de la clozapina. [44] [45]
Efectos adversos
Fuentes de listas de incidencia: [3] [5] [25] [26] [45] [46]
Efectos adversos muy frecuentes (>10% de incidencia)
Boca seca
Mareo
Dolor de cabeza
Somnolencia (somnolencia; de 15 antipsicóticos, la quetiapina ocupa el quinto lugar en cuanto a sedación. Las formulaciones de liberación prolongada (XR) tienden a producir menos sedación, dosis por dosis, que las formulaciones de liberación inmediata.) [19]
Efectos adversos frecuentes (incidencia del 1 al 10 %)
Ictericia , coloración amarillenta de los ojos, la piel y las membranas mucosas debido a una capacidad deficiente del cuerpo para eliminar la bilirrubina, un subproducto de la degradación del hemo.
El síndrome neuroléptico maligno es una complicación rara y potencialmente mortal del tratamiento con fármacos antipsicóticos. Se caracteriza por los siguientes síntomas: temblor, rigidez, hipertermia, taquicardia, cambios del estado mental (p. ej. confusión), etc.
Discinesia tardía . Una condición neurológica rara y a menudo irreversible caracterizada por movimientos involuntarios de la cara, la lengua, los labios y el resto del cuerpo. Ocurre con mayor frecuencia después de un tratamiento prolongado con antipsicóticos. Se cree que es particularmente poco común con los antipsicóticos atípicos, especialmente quetiapina y clozapina [26].
Tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos pueden causar discinesia tardía . [47] Según un estudio, las tasas son más bajas con los atípicos en 3,9% en comparación con los típicos en 5,5%. [47] Aunque la quetiapina y la clozapina son antipsicóticos atípicos, cambiar a estos atípicos es una opción para minimizar los síntomas de discinesia tardía causada por otros atípicos. [48]
Al igual que con otros antipsicóticos, la quetiapina puede reducir el umbral convulsivo [50] y debe tomarse con precaución en combinación con fármacos como el bupropión .
Discontinuación
El Formulario Nacional Británico recomienda una retirada gradual al suspender los antipsicóticos para evitar el síndrome de abstinencia aguda o una recaída rápida. [51] Los síntomas de abstinencia comúnmente incluyen náuseas, vómitos y pérdida de apetito. [52] Otros síntomas pueden incluir inquietud, aumento de la sudoración y dificultad para dormir. [52] Con menos frecuencia, puede haber una sensación de que el mundo da vueltas, entumecimiento o dolores musculares. [52] Los síntomas generalmente se resuelven después de un corto período de tiempo. [52]
Hay pruebas provisionales de que la interrupción del tratamiento con antipsicóticos puede provocar psicosis. [53] También puede provocar la reaparición de la afección que se está tratando. [54] En raras ocasiones, puede producirse discinesia tardía cuando se suspende el medicamento. [52]
Embarazo y lactancia
La exposición placentaria es menor para la quetiapina en comparación con otros antipsicóticos atípicos. [45] La evidencia es insuficiente para descartar cualquier riesgo para el feto, pero los datos disponibles sugieren que es poco probable que produzca malformaciones fetales importantes. [4] [6] [46] Se secreta en la leche materna y, por lo tanto, se recomienda a las madres tratadas con quetiapina que no amamanten. [4] [6] [46]
Potencial de abuso
A diferencia de la mayoría de los demás fármacos antipsicóticos, que tienden a ser algo aversivos y a menudo muestran problemas con el cumplimiento por parte del paciente de los regímenes de medicación prescritos, la quetiapina a veces se asocia con el uso indebido y potencial de abuso de drogas , por sus efectos hipnóticos y sedantes. Tiene un potencial limitado de uso indebido, generalmente sólo en personas con antecedentes de abuso de múltiples sustancias y/o enfermedades mentales, y especialmente en aquellos encarcelados en prisiones o instalaciones psiquiátricas seguras donde el acceso a estupefacientes alternativos es más limitado. En una medida significativamente mayor que otros fármacos antipsicóticos atípicos, se encontró que la quetiapina estaba asociada con comportamientos de búsqueda de drogas y tenía precios de venta estandarizados y términos de jerga asociados, ya sea solo o en combinación con otros fármacos (como "Q -ball" para la inyección intravenosa de quetiapina mezclada con cocaína ). La base farmacológica de esta distinción con respecto a otros fármacos antipsicóticos de segunda generación no está clara, aunque se ha sugerido que la afinidad comparativamente menor del receptor de dopamina de la quetiapina y su fuerte actividad antihistamínica podrían significar que podría considerarse más similar a los antihistamínicos sedantes en este contexto. Si bien estos problemas no se han considerado causa suficiente para someter a quetiapina a mayores controles legales, se ha instado a los prescriptores a mostrar cautela al recetar quetiapina a personas con características que podrían exponerlos a un mayor riesgo de uso indebido de drogas. [55] [56] [57] [58] [59]
Sobredosis
La mayoría de los casos de sobredosis aguda provocan únicamente sedación, hipotensión y taquicardia, pero en adultos se han producido arritmia cardíaca, coma y muerte. Las concentraciones séricas o plasmáticas de quetiapina suelen estar en el rango de 1 a 10 mg/L en los sobrevivientes de sobredosis, mientras que en casos fatales generalmente se observan niveles sanguíneos post mortem de 10 a 25 mg/L. [60] Los niveles no tóxicos en la sangre postmortem se extienden hasta alrededor de 0,8 mg/kg, pero los niveles tóxicos en la sangre postmortem pueden comenzar en 0,35 mg/kg. [61] [62]
Farmacología
Farmacodinamia
La quetiapina tiene las siguientes acciones farmacológicas: [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73]
Esto significa que la quetiapina es un antagonista de la dopamina , la serotonina y los adrenérgicos , y un potente antihistamínico con algunas propiedades anticolinérgicas . [74] La quetiapina se une fuertemente a los receptores de serotonina; el fármaco actúa como agonista parcial de los receptores 5-HT 1A . [75] Las exploraciones PET en serie que evalúan la ocupación del receptor D 2 de quetiapina han demostrado que la quetiapina se disocia muy rápidamente del receptor D 2 . [76] En teoría, esto permite que los aumentos fisiológicos normales de dopamina provoquen efectos normales en áreas como las vías nigroestriatal y tuberoinfundibular , minimizando así el riesgo de efectos secundarios como el pseudoparkinsonismo, así como elevaciones de la prolactina . [77] Algunos de los receptores antagonizados (serotonina, norepinefrina) son en realidad autorreceptores cuyo bloqueo tiende a aumentar la liberación de neurotransmisores.
En dosis muy bajas, la quetiapina actúa principalmente como bloqueador de los receptores de histamina (antihistamínico) y bloqueador α 1 -adrenérgico . Cuando se aumenta la dosis, la quetiapina activa el sistema adrenérgico y se une fuertemente a los receptores y autorreceptores de serotonina . En dosis altas, la quetiapina comienza a bloquear cantidades significativas de receptores de dopamina. [67] [78] Debido a la actividad sedante H 1 del fármaco , a menudo se prescribe en dosis bajas para el insomnio. Si bien algunos consideran que las dosis bajas de medicamentos con efectos antihistamínicos como la quetiapina y la mirtazapina son más seguras que los medicamentos asociados con la dependencia física u otros factores de riesgo, algunos profesionales han expresado su preocupación de que la prescripción no autorizada se ha generalizado demasiado debido a riesgos subestimados. [79]
En el tratamiento de la esquizofrenia, el antagonismo del receptor D 2 por la quetiapina en la vía mesolímbica alivia los síntomas positivos y el antagonismo del receptor 5-HT 2A en la corteza frontal del cerebro puede aliviar los síntomas negativos y reducir la gravedad de los episodios psicóticos. [17] [80] [81] La quetiapina tiene menos efectos secundarios extrapiramidales y es menos probable que cause hiperprolactinemia en comparación con otros fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia, por lo que se utiliza como tratamiento de primera línea. [82] [83]
Farmacocinética
Los niveles máximos de quetiapina se producen 1,5 horas después de una dosis. [84] La unión a proteínas plasmáticas de quetiapina es del 83%. [84] El principal metabolito activo de la quetiapina es la norquetiapina ( N -desalquilquetiapina). [64] La quetiapina tiene una vida media de eliminación de 6 o 7 horas. [84] [4] [5] Su metabolito, norquetiapina, tiene una vida media de 9 a 12 horas. [4] [5] La quetiapina se excreta principalmente a través de los riñones (73%) y en las heces (20%) después del metabolismo hepático; el resto (1%) se excreta como fármaco en su forma no metabolizada. [80] [84]
AstraZeneca presentó una nueva solicitud de fármaco para una versión de liberación sostenida de quetiapina en Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea en la segunda mitad de 2006 para el tratamiento de la esquizofrenia. [86] [87] AstraZeneca conservaría el derecho exclusivo de comercializar quetiapina de liberación sostenida hasta 2017. La quetiapina de liberación sostenida se comercializa principalmente como Seroquel XR. Otros nombres comerciales son Seroquel Prolong, Seroquel Depot y Seroquel XL.
El 18 de mayo de 2007, AstraZeneca anunció que la FDA estadounidense aprobó Seroquel XR para el tratamiento agudo de la esquizofrenia. [88] Durante su conferencia sobre ganancias del segundo trimestre de 2007, AstraZeneca anunció planes para lanzar Seroquel XR en los EE. UU. durante agosto de 2007. [89] Sin embargo, Seroquel XR ha estado disponible en las farmacias de los EE. UU. sólo después de que la FDA aprobó el Seroquel XR para su uso como tratamiento de mantenimiento para esquizofrenia, además del tratamiento agudo de la enfermedad, el 16 de noviembre de 2007. [90] La empresa no ha proporcionado una razón para el retraso en el lanzamiento de Seroquel XR.
Health Canada aprobó la venta de Seroquel XR el 27 de septiembre de 2007. [91]
A principios de octubre de 2008, la FDA aprobó Seroquel XR para el tratamiento de la depresión bipolar y la manía bipolar. Según AstraZeneca, Seroquel XR es "el primer medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento agudo una vez al día de episodios maníacos y depresivos asociados con el trastorno bipolar".
El 31 de julio de 2008, Handa Pharmaceuticals, con sede en Fremont, California, anunció que la FDA había aceptado su solicitud abreviada de nuevo fármaco ("ANDA") para comprimidos de liberación prolongada de fumarato de quetiapina, la versión genérica de SEROQUEL XR de AstraZeneca.
El 1 de diciembre de 2008, Biovail anunció que la FDA había aceptado la ANDA de la empresa para comercializar su propia versión de quetiapina de liberación sostenida. [92] Las tabletas de liberación sostenida de Biovail competirán con Seroquel XR de AstraZeneca.
El 24 de diciembre de 2008, AstraZeneca notificó a los accionistas que la FDA había solicitado información adicional sobre la solicitud de la empresa para ampliar el uso de quetiapina de liberación sostenida para el tratamiento de la depresión. [93]
La quetiapina recibió su indicación inicial de la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la esquizofrenia en 1997. [96] En 2004, recibió su segunda indicación para el tratamiento del trastorno bipolar asociado a la manía. [97] En 2007 y 2008, se realizaron estudios sobre la eficacia de la quetiapina en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y la depresión mayor.
La protección de patente para el producto finalizó en 2012; sin embargo, en varias regiones, la versión de acción prolongada permaneció bajo patente hasta 2017. [98]
Demandas
En abril de 2010, el Departamento de Justicia de Estados Unidos multó a Astra-Zeneca con 520 millones de dólares por la agresiva comercialización de Seroquel por parte de la empresa para usos no autorizados . [94] Según el Departamento de Justicia, "la empresa reclutó médicos para que actuaran como autores de artículos escritos por empresas de literatura médica y sobre estudios que los médicos en cuestión no realizaron. AstraZeneca luego utilizó esos estudios y artículos como base para mensajes promocionales sobre usos no aprobados de Seroquel." [94]
Se han presentado múltiples demandas en relación con los efectos secundarios de la quetiapina, en particular, la diabetes . [99] [100] [101] [102]
Se han presentado aproximadamente 10.000 [103] demandas [104] contra AstraZeneca, alegando que la quetiapina causaba problemas que iban desde dificultad para hablar e insomnio crónico hasta muertes.
Controversia
En 2004, un joven llamado Dan Markingson se suicidó en un controvertido ensayo clínico de Seroquel en la Universidad de Minnesota mientras se encontraba bajo una orden de internamiento involuntario. [105] Un grupo de bioéticos de la Universidad de Minnesota acusó que el ensayo involucraba un número alarmante de violaciones éticas. [106]
Tras la emisión de la alerta de fármacos de clase 4, Reckitt Benckiser (UK) Ltd recibió más informes de tiras blíster no autorizadas en cajas de dos lotes adicionales de comprimidos de Nurofen Plus. Uno de los nuevos lotes contenía tabletas de 50 mg de Seroquel XL y el otro contenía cápsulas de 100 mg de Neurontin , producto de Pfizer .
Luego de conversaciones con el Centro de informes de medicamentos defectuosos (DMRC) de la MHRA, Reckitt Benckiser (UK) Ltd decidió retirar todas las existencias restantes de tabletas de Nurofen Plus vigentes en cualquier tamaño de paquete, lo que generó una alerta de medicamento de clase 1. [108] Posteriormente se atribuyó la contaminación a la manipulación en la tienda por parte de un cliente. [109]
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