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Receptor de dopamina D5

El receptor de dopamina D 5 , también conocido como D1BR , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DRD5 . [5] Pertenece a la familia de receptores similares a D 1 junto con el subtipo de receptor D 1 .

Función

El receptor D 5 es un subtipo del receptor de dopamina que tiene una afinidad 10 veces mayor por la dopamina que el subtipo D 1. [6] El subtipo D 5 es un receptor acoplado a proteína G , que promueve la síntesis de AMPc por la adenilil ciclasa a través de la activación de la familia Gα s/olf de proteínas G. [7] [8] Tanto el subtipo D 5 como el D 1 activan la adenilil ciclasa . Se ha demostrado que los receptores D 1 estimulan la acumulación monofásica dependiente de la dosis de AMPc en respuesta a la dopamina , y los receptores D 5 pudieron estimular la acumulación bifásica de AMPc en las mismas condiciones, lo que sugiere que los receptores D 5 pueden utilizar un sistema diferente de mensajeros secundarios que los receptores D 1. [9]

Se ha demostrado que la activación de los receptores D 5 promueve la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro y aumenta la fosforilación de la proteína quinasa B en las neuronas de la corteza prefrontal de ratas y ratones . [10]

In vitro , los receptores D 5 muestran una alta actividad constitutiva que es independiente de la unión de cualquier agonista . [11]

Estructura primaria

El receptor D 5 es altamente homólogo al receptor D 1. Sus secuencias de aminoácidos son entre un 49% [6] y un 80% [12] idénticas. El receptor D 5 tiene un extremo C largo de 93 aminoácidos , lo que representa el 26% de la proteína total. A pesar del alto grado de homología entre los receptores D 5 y D 1 , sus colas del extremo C tienen poca similitud. [12]

Localización cromosómica

En los seres humanos, el receptor D 5 está codificado en el cromosoma 4p15.1–p15.3 . [13] El gen carece de intrones [9] y codifica un producto de 477 aminoácidos . [6] Existen dos pseudogenes para el receptor D 5 que comparten el 98% de la secuencia entre sí y el 95% de la secuencia con el gen funcional DRD5. Estos genes contienen varios codones de terminación en el marco que evitan que estos genes transcriban una proteína funcional. [9]

Expresión

Sistema nervioso central

El receptor D 5 se expresa más ampliamente en el SNC que su homólogo estructural cercano, el receptor de dopamina D1 . [14] Se encuentra en neuronas en la amígdala , corteza frontal , hipocampo , cuerpo estriado , tálamo , hipotálamo , prosencéfalo basal , cerebelo , [14] y mesencéfalo . [15] El receptor de dopamina D 5 se expresa exclusivamente en neuronas espinosas grandes en el neoestriado de primates, que son típicamente interneuronas colinérgicas . [16] Dentro de una célula, los receptores D 5 se encuentran en la membrana del soma y las dendritas proximales . [14] También se encuentran a veces en el neuropilo en la región olfatoria , el colículo superior y el cerebelo . [14] El receptor D 5 también se encuentra en los astrocitos estriatales de los ganglios basales de la rata . [17]

Los receptores de este subtipo también se expresan en células dendríticas y células T colaboradoras . [18]

Riñón

Los receptores D 5 se expresan en los riñones y están involucrados en la regulación de la excreción de sodio . Están ubicados en los túbulos contorneados proximales y su activación suprime la actividad del antiportador de sodio-hidrógeno y la Na+/K+-ATPasa , lo que impide la reabsorción de sodio. [19] Se cree que los receptores D 5 regulan positivamente la expresión de la renalasa . [20] Su funcionamiento defectuoso en las nefronas puede contribuir a la hipertensión . [19] [20]

Importancia clínica

Aprendizaje y memoria

El receptor D 5 participa en los procesos sinápticos que subyacen al aprendizaje y la memoria. Estos receptores participan en la formación de LTD en el cuerpo estriado de roedores , lo que es opuesto a la participación del receptor D 1 con la formación de LTP en la misma región cerebral. [21] Los receptores D 5 también están asociados con la consolidación de recuerdos de miedo en la amígdala . Se ha demostrado que los receptores muscarínicos M 1 cooperan con los receptores D 5 y los receptores adrenérgicos beta-2 para consolidar la memoria de miedo con señales. Se sugiere que estos receptores acoplados a proteína G activan de forma redundante la fosfolipasa C en la amígdala basolateral . Un efecto de la activación de la fosfolipasa C es la desactivación de los canales KCNQ . [22] Dado que los canales KCNQ conducen la corriente M que eleva el umbral del potencial de acción , [23] la desactivación de estos canales conduce a una mayor excitabilidad neuronal y una mejor consolidación de la memoria. [22]

Los receptores D 5 pueden ser necesarios para la potenciación a largo plazo en la sinapsis entre la vía perforante medial y el giro dentado en la formación del hipocampo murino . [24]

Adicción

De fumar

Se ha sugerido que los polimorfismos del gen DRD5, que codifica el receptor de dopamina D 5 , desempeñan un papel en el inicio del hábito de fumar. En un estudio sobre la asociación de cuatro polimorfismos de este gen con el hábito de fumar, un análisis estadístico sugirió que podría existir un haplotipo de DRD5 que proteja contra el inicio del hábito de fumar. [25]

TDAH

Las repeticiones de dinucleótidos del gen DRD5 están asociadas con el TDAH en humanos. Se ha demostrado que el alelo de 136 pb del gen es un factor protector contra el desarrollo de este trastorno, y se ha demostrado que el alelo de 148 pb del DRD5 es un factor de riesgo para el mismo. [14] Existen dos tipos del alelo de 148 pb del DRD5, uno largo y uno corto. El alelo de repetición de dinucleótido corto está asociado con el TDAH, pero no el largo. [26] Otro alelo del DRD5 que está moderadamente asociado con la susceptibilidad al TDAH es el de 150 pb. [27] En un modelo de rata de TDAH, se encontró una baja densidad de D 5 en los somas de las células piramidales del hipocampo . La deficiencia en los receptores D 5 puede contribuir a los problemas de aprendizaje que pueden estar asociados con el TDAH. [28]

Enfermedad de Parkinson

Los receptores D 5 pueden estar involucrados en la activación en ráfagas de las neuronas del núcleo subtalámico en el modelo de rata 6-OHDA de la enfermedad de Parkinson . En este modelo animal, el bloqueo de los receptores D 5 con flupentixol reduce la activación en ráfagas y mejora los déficits motores. [29] Los estudios muestran que el polimorfismo DRD5 T978C no está asociado con la susceptibilidad a la EP, ni con el riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras o alucinaciones en la EP. [30] [31]

Esquizofrenia

Varios polimorfismos en los genes DRD5 se han asociado con la susceptibilidad a la esquizofrenia . El alelo de 148 pb de DRD5 se relacionó con un mayor riesgo de esquizofrenia. [32] Algunos polimorfismos de un solo nucleótido en este gen, incluidos los cambios en rs77434921, rs1800762, rs77434921 y rs1800762, en la población china Han del norte . [33]

Locomoción

Se cree que el receptor D 5 participa en la modulación de la locomoción inducida por psicoestimulantes . Los ratones que carecen de receptores D 5 muestran una mayor respuesta motora a la administración de metanfetamina que los ratones de tipo salvaje , [34] lo que sugiere que estos receptores tienen un papel en el control de la actividad motora.

Regulación de la presión arterial

El receptor D 5 puede estar involucrado en la modulación de las vías neuronales que regulan la presión arterial . Los ratones que carecían de este receptor en sus cerebros mostraron hipertensión y presión arterial elevada , que puede haber sido causada por un aumento del tono simpático . [35] Los receptores D 5 que se expresan en los riñones también están involucrados en la regulación de la presión arterial a través de la modulación de la expresión de renalasa y la excreción de sodio , y la alteración de estos procesos también puede contribuir a la hipertensión. [20]

Inmunidad

Los receptores D 5 regulan negativamente la producción de IFNγ por las células NK . Se ha demostrado que la expresión de los receptores D 5 aumenta en las células NK en respuesta a una estimulación prolongada con interleucina 2 recombinante . Esta regulación positiva inhibe la proliferación de las células NK y suprime la síntesis de IFNγ. La activación de D 5 impide que p50, parte del complejo proteico NF-κB , reprima la transcripción de miRNA 29a . Debido a que miRNA29a se dirige al ARNm de IFNγ, la expresión de la proteína IFNγ disminuye. [36]

Los receptores D 5 están involucrados en la activación y diferenciación de las células T colaboradoras 17. Específicamente, estos receptores juegan un papel en la polarización de las células T CD4+ en las células T colaboradoras 17 al modular la secreción de interleucina 12 e interleucina 23 en respuesta a la estimulación con LPS . [37]

Ligandos

Los receptores D 1 y D 5 tienen un alto grado de homología estructural y todavía hay pocos ligandos disponibles que puedan distinguirlos. Sin embargo, hay varios ligandos que son selectivos para D 1/5 con respecto a los otros receptores de dopamina. El desarrollo reciente de un antagonista selectivo de D 5 ha permitido estudiar la acción de las respuestas mediadas por D 1 en ausencia de un componente D 5 , pero todavía no hay agonistas selectivos de D 5 disponibles.

Los receptores D 5 muestran mayor afinidad por los agonistas y menor afinidad por los antagonistas que los receptores D 1. [11]

Agonistas

Agonistas inversos

Antagonistas

Estructura química de un ligando que prefiere D 5 4-cloro-7-metil-5,6,7,8,9,14-hexahidrodibenz[ d,g ]azecin-3-ol [40]

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor D 5 forma heterómeros con los receptores D 2 . La coactivación de estos receptores dentro del heterómero desencadena un aumento del calcio intracelular . Esta señalización de calcio depende de la señalización de la proteína Gq-11 y de la fosfolipasa C , así como de la afluencia de calcio extracelular . [41] Los heterómeros entre los receptores D 2 y D 5 están formados por argininas adyacentes en ic3 (tercer bucle citoplasmático [42] ) del receptor D 2 y tres ácidos glutámicos adyacentes del extremo C en el receptor D 5 . La heteromerización de los receptores 2 y D 5 puede verse alterada a través de cambios de aminoácidos individuales en el extremo C del receptor D 5 . [12]

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D5 interactúa con GABRG2 . [ 43]

Métodos experimentales

El alto grado de homología entre los receptores D 5 y D 1 y su afinidad por fármacos con un perfil farmacológico similar complican la distinción entre ellos en la investigación. Se sugiere que la tinción de anticuerpos de estos dos receptores por separado es ineficiente. [44] Sin embargo, la expresión de los receptores D 5 se ha evaluado utilizando inmunohistoquímica . En esta técnica, se obtuvieron dos péptidos del tercer bucle extracelular y del tercer bucle intracelular del receptor, y se desarrollaron antisueros para teñir el receptor en tejido cerebral de ratón congelado . [35] Se ha desarrollado un método que implica sondas de ARNm para hibridación in situ , que permitió examinar por separado la expresión de los receptores D 1 y D 5 en el cerebro del ratón. [24]

Los ratones knock out para DRD5 se pueden obtener cruzando ratones 129/SvJ1 y C57BL/6J . [10] El receptor D 5 también se puede inactivar en un modelo animal flanqueando el gen DRD5 con el sitio loxP , lo que permite generar tejido o animal carente de receptores D 5 funcionales . [45] La expresión del receptor D 5 in vitro también se puede silenciar utilizando oligonucleótidos antisentido . [20]

Véase también

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .