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Tiotixeno

El tiotixeno o tiotixeno es un agente antipsicótico típico que se vende actualmente bajo la marca Navane y que se utiliza predominantemente para tratar la esquizofrenia aguda y crónica . [2] Más allá de su indicación principal , puede exhibir una variedad de efectos comunes a los fármacos neurolépticos, incluidas propiedades ansiolíticas , antidepresivas y antiagresivas. [3]

El fármaco se sintetizó y comercializó por primera vez en 1967 bajo la compañía farmacéutica Pfizer. [2] [4] [5] [6] Si bien el uso de la droga ha disminuido en las últimas décadas, la droga continúa fabricándose y prescribiéndose en los EE. UU. y Canadá. [6]

Al ser miembro de la clase de los tioxantenos , está químicamente relacionado con otros agentes neurolépticos típicos como el clorprotixeno , el clopentixol , el flupentixol y el zuclopentixol . El tiotixeno también comparte similitudes estructurales con la tioproperazina y la pipotiazina , que son miembros de la clase de las fenotiazinas .

Usos médicos

El tiotixeno es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar , la manía y los trastornos del comportamiento. [7] La ​​droga regula el comportamiento y los pensamientos, y también puede exhibir un efecto antidepresivo. [3] [8]  

El perfil de efectos secundarios es similar al de los agentes antipsicóticos relacionados, mostrando aumento de peso, angustia mental e incapacidad para quedarse quieto. Otros posibles síntomas incluyen efectos secundarios anticolinérgicos como insomnio , visión borrosa y sequedad de boca. [9] [10] Los efectos secundarios que se encuentran con menos frecuencia son los trastornos del movimiento inducidos por fármacos, como el síndrome de Parkinson y la discinesia tardía . [11] [12]

Los resultados de varios estudios de dosis-respuesta (10 a 60 mg) indican un efecto estimulante en dosis más bajas, que disminuye a medida que se administran dosis más altas. [13] En general, se evaluó que la eficacia del tiotixeno en comparación con otros fármacos antipsicóticos era al menos igual de efectiva independientemente de la dosis óptima. [13] [14] [15]

Farmacología

Farmacocinética

Como es común con los agentes psicoterapéuticos tricíclicos , el tiotixeno se absorbe rápida y ampliamente. [16] La concentración sérica máxima del fármaco se alcanza después de 1 a 3 horas. [17] Después de la absorción, el compuesto y sus metabolitos se diseminan ampliamente por todo el cuerpo.  

El metabolismo del fármaco se produce rápidamente y principalmente en el hígado. [2] [16] Aunque se identificó al N -desmetiltiotixeno como su principal metabolito, los mecanismos metabólicos siguen siendo difíciles de alcanzar. [2] [18] Después del metabolismo, la mayor parte del material se excreta a través de las heces . [dieciséis]

Farmacodinamia

El tiotixeno comparte su mecanismo con los tioxantenos relacionados, que se utilizan fundamentalmente para controlar la esquizofrenia. Su mecanismo de acción implica la inhibición de diferentes receptores , incluidos los receptores 5-HT ( serotonina ), dopaminérgicos , histaminérgicos y adrenérgicos . [24] El bloqueo de estos receptores da como resultado una reducción de los niveles sinápticos de dopamina, serotonina y otros neurotransmisores que están involucrados con la excitación anormal en el cerebro durante las psicosis. [24] [25] Esta reducción de la actividad anormal de la neurotransmisión tiende a aliviar las indicaciones psicóticas asociadas con la esquizofrenia. [26]

El tiotixeno actúa principalmente como un antagonista muy potente de los receptores de dopamina D 2 y D 3 ( afinidad subnanomolar ). [19] También es un antagonista de los receptores de histamina H 1 , α 1 -adrenérgico y de serotonina 5-HT 7 (baja afinidad nanomolar), así como de varios otros receptores en mucho menor grado (menor afinidad). [19] No tiene ninguna actividad anticolinérgica . [19] Se cree que el antagonismo del receptor D 2 es responsable de los efectos antipsicóticos del tiotixeno.

Toxicología

El tiotixeno ha demostrado toxicidad en estudios con animales y en tejido humano aislado, mostrando efectos citotóxicos contra varios tipos de células. Los efectos tóxicos observados incluyeron inhibición del crecimiento de fibroblastos de ratón , inhibición de la síntesis de proteínas por células de glioma humano e inhibición de la síntesis de ADN de leucocitos . [27] [28]

Otros compuestos dentro de la clase de tioxanteno han demostrado hepatotoxicidad en experimentos con roedores y, aunque existen informes anecdóticos de insuficiencia hepática inducida por tiotixeno, faltan datos científicos sobre la correlación. [29] La ausencia de estudios observacionales o longitudinales en humanos sobre el tiotixeno en la literatura publicada impide sacar conclusiones sobre la importancia de los efectos tóxicos en dosis terapéuticas.

Química

El tiotixeno es un compuesto tricíclico que consta de un núcleo de tioxanteno con una cadena lateral de (4-metilpiperazin-1-il)propilideno. [30] En la literatura se describen varios métodos para la síntesis de tiotixeno, todos los cuales se basan en diversos derivados de tioxantona sobre los cuales se construye la cadena lateral de (4-metilpiperazin-1-il)propilideno. [2] [16] [31]

Wyatt y cols. describieron la síntesis de tiotixeno a través de cuatro rutas diferentes, tres de las cuales se originaron a partir de hallazgos previos de Muren et al. Un método describió la síntesis de tiotixeno mediante acetilación de 9-litio- N , N- dimetiltioxanteno-2-sulfonamida. Después de la acetilación, una reacción de condensación y un intercambio de amina, se obtuvo la cetona intermedia. Este intermedio luego se convirtió en E- y Z -tiotixeno mediante reducción con NaBH4 , seguido de deshidratación usando POCl3 - piridina. [2] [31]

Otro método descrito por Muren et al. se realizó utilizando N , N -dimetilsulfamoil- Z -tioxanten-9-ona como material de partida. La introducción de la cadena lateral de piperazinilpropilideno se realizó mediante una reacción de Wittig . Después de esto, se ejecutó la metilación de la cadena lateral de piperazinilpropilideno utilizando diversos agentes alquilantes , produciendo E - y Z - tiotixeno. [31]  

El último método descrito por Wyatt et al , adaptado del estudio descrito por Muren y Bloom, utilizó bencenotiolato de potasio y ácido 2-bromo-5-dimetilsulfamoilbenzoico como material de partida. El ácido resultante se trató con cobre y PPA para formar el intermedio de tioxantona. Esta cetona intermedia se trató luego con la adición de la cadena lateral de piperazinilpropilideno y la pérdida de una molécula de agua para formar Z- y E -tiotixeno. [2]  

El cuarto método, originario de DC Hobbs, consistía en condensar tiofenol con ácido 2-cloro-5-dimetilsulfamoilbenzoico en una solución alcalina de DMF a 130-140 °C. Después de una reacción de cierre de anillo con ácido polifosfórico a 70 °C, se obtuvo la cetona intermedia ( N , N -dimetilsulfamoil- Z -tioxanten-9-ona). Se empleó una reacción de Wittig para conectar el intermedio con la cadena lateral de piperazinilpropilideno, lo que llevó a la formación de isómeros de tiotixeno Z y E. [16] [32]

Referencias

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