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Proteína C-reactiva

La proteína C reactiva ( PCR ) es una proteína pentamérica anular (en forma de anillo) que se encuentra en el plasma sanguíneo , cuyas concentraciones circulantes aumentan en respuesta a la inflamación . Es una proteína de fase aguda de origen hepático que aumenta tras la secreción de interleucina-6 por macrófagos y células T. Su función fisiológica es unirse a la lisofosfatidilcolina expresada en la superficie de células muertas o moribundas (y algunos tipos de bacterias) para activar el sistema del complemento a través de C1q . [5]

La PCR es sintetizada por el hígado [6] en respuesta a factores liberados por macrófagos , células T y células grasas ( adipocitos ). [7] Es un miembro de la familia de proteínas pentraxinas . [6] No está relacionado con el péptido C (insulina) o la proteína C (coagulación sanguínea). La proteína C reactiva fue el primer receptor de reconocimiento de patrones (PRR) identificado. [8]

Historia y etimología

Descubierta por Tillett y Francis en 1930, [9] inicialmente se pensó que la PCR podría ser una secreción patógena, ya que estaba elevada en una variedad de enfermedades, incluido el cáncer . [6] El descubrimiento posterior de la síntesis hepática (realizada en el hígado) demostró que es una proteína nativa. [10] [11] [12] Inicialmente, la PCR se midió utilizando la reacción de inhibición que dio un resultado positivo o negativo. Hoy en día, métodos más precisos utilizan la dispersión dinámica de la luz después de la reacción con anticuerpos específicos de la PCR. [13]

La PCR recibió su nombre porque se identificó por primera vez como una sustancia en el suero de pacientes con inflamación aguda que reaccionaba con el polisacárido de la pared celular (polisacárido C) del neumococo . [14]

Genética y estructura.

Es un miembro de la familia de las pentraxinas pequeñas (también conocidas como pentraxinas cortas). [15] El polipéptido codificado por este gen tiene 224 aminoácidos. [16] El polipéptido de longitud completa no está presente en el cuerpo en cantidades significativas debido al péptido señal , que es eliminado por la peptidasa señal antes de que se complete la traducción . La proteína completa, compuesta por cinco monómeros, tiene una masa total de aproximadamente 120.000 Da. En suero, se ensambla en una estructura pentamérica estable con forma discoide. [17]

Función

La PCR se une a la fosfocolina expresada en la superficie de células bacterianas como la bacteria neumococo . Esto activa el sistema del complemento , promoviendo la fagocitosis por parte de los macrófagos, lo que elimina las células y bacterias necróticas y apoptóticas . [18] [13] Con este mecanismo, la PCR también se une a las células isquémicas/hipóxicas, que podrían regenerarse con más tiempo. Sin embargo, la unión del CRP hace que se eliminen prematuramente. [19] [20] La PCR es un anticuerpo prehistórico y se une al receptor Fc-gamma IIa, al que también se unen los anticuerpos. [21] Además, la PCR activa la vía clásica del complemento mediante la unión de C1q. [22] [23] La PCR forma así complejos inmunes de la misma manera que los anticuerpos IgG.

Esta llamada respuesta de fase aguda se produce como resultado del aumento de las concentraciones de interleucina-6 (IL-6), que es producida por los macrófagos [6] y los adipocitos [7] en respuesta a una amplia gama de procesos inflamatorios agudos y crónicos. afecciones tales como infecciones bacterianas , virales o fúngicas ; enfermedades reumáticas y otras enfermedades inflamatorias ; malignidad ; y lesión y necrosis tisular. Estas condiciones provocan la liberación de IL-6 y otras citocinas que desencadenan la síntesis de PCR y fibrinógeno en el hígado.

La PCR se une a la fosfocolina en los microorganismos. Se cree que ayuda en la unión del complemento a células extrañas y dañadas y mejora la fagocitosis por parte de los macrófagos ( fagocitosis mediada por opsonina ), que expresan un receptor de PCR. Desempeña un papel en la inmunidad innata como sistema de defensa temprana contra las infecciones. [13]

Niveles séricos

Métodos de medición

La medición de PCR tradicional solo detecta PCR en el rango de 10 a 1000 mg/L, mientras que la PCR de alta sensibilidad (hs-CRP) detecta PCR en el rango de 0,5 a 10 mg/L. [25] hs-CRP puede detectar el riesgo de enfermedad cardiovascular cuando es superior a 3 mg/L, mientras que por debajo de 1 mg/L sería un riesgo bajo. [26] La medición tradicional de PCR es más rápida y menos costosa que hs-CRP, y puede ser adecuada para algunas aplicaciones, como el seguimiento de pacientes en hemodiálisis . [27]

Normal

En adultos sanos, las concentraciones normales de PCR varían entre 0,8 mg/L y 3,0 mg/L. Sin embargo, algunos adultos sanos muestran una PCR elevada a 10 mg/L. Las concentraciones de PCR también aumentan con la edad, posiblemente debido a condiciones subclínicas . Tampoco hay variaciones estacionales en las concentraciones de PCR. El polimorfismo genético de la familia de la interleucina-1 , la interleucina 6 y la repetición polimórfica GT del gen CRP afectan las concentraciones habituales de CRP cuando una persona no tiene ninguna enfermedad médica. [6]

Inflamación aguda

Cuando hay un estímulo, el nivel de PCR puede aumentar 10.000 veces desde menos de 50 μg/L hasta más de 500 mg/L. Su concentración puede aumentar a 5 mg/L a las 6 horas y alcanzar un máximo a las 48 horas. La vida media plasmática de la PCR es de 19 horas y es constante en todas las condiciones médicas. [28] Por lo tanto, el único factor que afecta la concentración de PCR en sangre es su tasa de producción, que aumenta con la inflamación, infección, traumatismo, necrosis, malignidad y reacciones alérgicas . [ cita requerida ] Otros mediadores inflamatorios que pueden aumentar la PCR son el TGF beta 1 y el factor de necrosis tumoral alfa . En la inflamación aguda, la PCR puede aumentar hasta 50 a 100 mg/L en 4 a 6 horas en una inflamación leve a moderada o en una lesión como una infección de la piel , cistitis o bronquitis [ aclaración necesaria ] . Puede duplicarse cada 8 horas y alcanza su punto máximo entre 36 y 50 horas después de una lesión o inflamación. La PCR entre 100 y 500 mg/L se considera altamente predictiva de inflamación debida a infección bacteriana. Una vez que la inflamación disminuye, el nivel de PCR disminuye rápidamente debido a su vida media relativamente corta. [13]

Inflamación metabólica

Las concentraciones de PCR entre 2 y 10 mg/L se consideran inflamación metabólica: vías metabólicas que causan arteriosclerosis [29] y diabetes mellitus tipo II [30].

Significación clínica

Uso diagnóstico

La PCR se utiliza principalmente como marcador de inflamación. Aparte de la insuficiencia hepática , se conocen pocos factores que interfieran con la producción de PCR. [6] El interferón alfa inhibe la producción de PCR a partir de las células del hígado, lo que puede explicar los niveles relativamente bajos de PCR encontrados durante las infecciones virales en comparación con las infecciones bacterianas [31] [32]

Medir y registrar los valores de PCR puede resultar útil para determinar el progreso de la enfermedad o la eficacia de los tratamientos. ELISA , inmunoturbidimetría , nefelometría , inmunodifusión radial [33] [26] [ se necesita aclaración ]

Los niveles normales aumentan con el envejecimiento . [34] Se encuentran niveles más altos en mujeres embarazadas tardías , inflamación leve e infecciones virales (10–40 mg/L), inflamación activa, infección bacteriana (40–200 mg/L), infecciones bacterianas graves y quemaduras (>200 mg/L). l). [35]

Los niveles de corte de PCR que indican enfermedades bacterianas y no bacterianas pueden variar debido a comorbilidades como la malaria , el VIH y la desnutrición y la etapa de presentación de la enfermedad. [36]

La PCR es un reflejo más sensible y preciso de la respuesta de fase aguda que la VSG [37] ( tasa de sedimentación globular ). La VSG puede ser normal mientras la PCR esté elevada. La PCR vuelve a la normalidad más rápidamente que la VSG en respuesta al tratamiento. [ cita necesaria ]

Enfermedad cardiovascular

Investigaciones recientes sugieren que los pacientes con niveles basales elevados de PCR tienen un mayor riesgo de diabetes , [38] [39] hipertensión y enfermedad cardiovascular . Un estudio de más de 700 enfermeras demostró que aquellas en el cuartil más alto de consumo de grasas trans tenían niveles de PCR en sangre un 73% más altos que aquellos en el cuartil más bajo. [40] Aunque un grupo de investigadores indicó que la PCR puede ser sólo un factor de riesgo moderado para la enfermedad cardiovascular, [41] se encontró que este estudio (conocido como el Estudio Reykjavik) tenía algunos problemas para este tipo de análisis relacionados con las características de la población estudiada y hubo un tiempo de seguimiento extremadamente largo, lo que puede haber atenuado la asociación entre la PCR y los resultados futuros. [42] Otros han demostrado que la PCR puede exacerbar la necrosis isquémica de forma dependiente del complemento y que la inhibición de la PCR puede ser una terapia segura y eficaz para los infartos de miocardio y cerebrales ; esto se ha demostrado en modelos animales y humanos. [43] [44] [45]

Se ha planteado la hipótesis de que los pacientes con niveles elevados de PCR podrían beneficiarse del uso de estatinas . Esto se basa en el ensayo JUPITER que encontró que los niveles elevados de PCR sin hiperlipidemia eran beneficiosos. Se seleccionaron las estatinas porque se ha demostrado que reducen los niveles de PCR. [6] [46] Los estudios que compararon el efecto de varias estatinas en la PCR-us revelaron efectos similares de diferentes estatinas. [47] [48] Sin embargo, un ensayo posterior no logró encontrar que la PCR fuera útil para determinar el beneficio de las estatinas. [49]

En un metanálisis de 20 estudios que involucraron a 1466 pacientes con enfermedad de las arterias coronarias , se encontró que los niveles de PCR se redujeron después de las intervenciones de ejercicio. Entre esos estudios, las concentraciones más altas de PCR o los perfiles de lípidos más pobres antes de comenzar el ejercicio se asociaron con mayores reducciones en la PCR. [50]

Para aclarar si la PCR es un espectador o un participante activo en la aterogénesis , un estudio de 2008 comparó personas con varias variantes genéticas de la PCR. Aquellos con una PCR alta debido a una variación genética no tenían un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos con una PCR normal o baja. [51] Un estudio publicado en 2011 muestra que la PCR está asociada con respuestas de lípidos a dietas bajas en grasas y altas en grasas poliinsaturadas. [52]

Riesgo de enfermedad coronaria

El daño arterial resulta de la invasión de glóbulos blancos y de la inflamación dentro de la pared. La PCR es un marcador general de inflamación e infección, por lo que puede usarse como un indicador muy aproximado del riesgo de enfermedad cardíaca. Dado que muchas cosas pueden causar una PCR elevada, este no es un indicador de pronóstico muy específico . [53] [54] Sin embargo, un nivel superior a 2,4 mg/L se ha asociado con un riesgo doble de un evento coronario en comparación con niveles inferiores a 1 mg/L; [6] sin embargo, el grupo de estudio en este caso estaba formado por pacientes a los que se les había diagnosticado angina de pecho inestable; Aún no está claro si la PCR elevada tiene algún valor predictivo de eventos coronarios agudos en la población general de todos los rangos de edad. Actualmente, la proteína C reactiva no se recomienda como prueba de detección de enfermedades cardiovasculares para adultos sin síntomas con riesgo promedio. [55]

La Asociación Estadounidense del Corazón y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU . han definido los grupos de riesgo de la siguiente manera: [56] [26]

Pero la hs-CRP no debe usarse sola y debe combinarse con niveles elevados de colesterol , LDL-C , triglicéridos y niveles de glucosa. El tabaquismo , la hipertensión y la diabetes también aumentan el nivel de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Fibrosis e inflamación

La esclerodermia , la polimiositis y la dermatomiositis provocan poca o ninguna respuesta de PCR. [ cita necesaria ] Los niveles de PCR tampoco tienden a estar elevados en el lupus eritematoso sistémico (LES) a menos que haya serositis o sinovitis . En la insuficiencia renal pueden producirse elevaciones de la PCR en ausencia de inflamación clínicamente significativa . El nivel de PCR es un factor de riesgo independiente de enfermedad aterosclerótica. Los pacientes con concentraciones altas de PCR tienen más probabilidades de desarrollar accidente cerebrovascular , infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica grave . [57] También se puede observar un nivel elevado de PCR en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [37] [58]

Niveles elevados de PCR se han asociado con la mutación puntual Cys130Arg en el gen APOE , que codifica la apolipoproteína E , estableciendo un vínculo entre los valores lipídicos y la modulación de los marcadores inflamatorios. [59] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] [58]

Cáncer

No se comprende bien el papel de la inflamación en el cáncer. Algunos órganos del cuerpo presentan un mayor riesgo de cáncer cuando están inflamados crónicamente. [60] Si bien existe una asociación entre los niveles elevados de proteína C reactiva y el riesgo de desarrollar cáncer, no existe ninguna asociación entre los polimorfismos genéticos que influyen en los niveles circulantes de PCR y el riesgo de cáncer. [61]

En un estudio de cohorte prospectivo de 2004 sobre el riesgo de cáncer de colon asociado con los niveles de PCR, las personas con cáncer de colon tenían concentraciones promedio de PCR más altas que las personas sin cáncer de colon. [62] Se puede observar que los niveles promedio de PCR en ambos grupos estaban dentro del rango de niveles de PCR que generalmente se encuentran en personas sanas. Sin embargo, estos hallazgos pueden sugerir que un nivel bajo de inflamación puede estar asociado con un menor riesgo de cáncer de colon, lo que coincide con estudios previos que indican que los medicamentos antiinflamatorios podrían reducir el riesgo de cáncer de colon. [63]

Apnea obstructiva del sueño

La proteína C reactiva (PCR), un marcador de inflamación sistémica, también aumenta en la apnea obstructiva del sueño (AOS). Los niveles de PCR e interleucina-6 (IL-6) fueron significativamente más altos en pacientes con AOS en comparación con los sujetos de control obesos. [64] Los pacientes con AOS tienen concentraciones plasmáticas de PCR más altas que aumentaron de acuerdo con la gravedad de su puntuación del índice de apnea-hipopnea . El tratamiento de la AOS con CPAP ( presión positiva continua en las vías respiratorias ) alivió significativamente el efecto de la AOS sobre los niveles de PCR e IL-6. [64]

Artritis reumatoide

En el contexto de la artritis reumatoide (AR), la PCR es uno de los reactivos de fase aguda, cuya evaluación se define como parte de los criterios de clasificación conjuntos ACR/ EULAR de 2010 para la AR, con niveles anormales que representan un solo punto dentro de los criterios [65]. Los niveles más altos de PCR se asocian con una enfermedad más grave y una mayor probabilidad de progresión radiográfica. Se ha informado que los anticuerpos asociados a la artritis reumatoide junto con 14-3-3η YWHAH complementan la PCR en la predicción de resultados clínicos y radiográficos en pacientes con poliartritis inflamatoria de aparición reciente. [66] Los niveles elevados de PCR parecen estar asociados con comorbilidades comunes que incluyen enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico , diabetes y enfermedad pulmonar intersticial (pulmonar). Mecánicamente, la PCR también parece influir en la actividad de los osteoclastos , lo que conduce a la resorción ósea y también estimula la expresión de RANKL en los monocitos de sangre periférica . [67]

Anteriormente se ha especulado que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CRP pueden afectar la toma de decisiones clínicas basadas en la CRP en la artritis reumatoide, por ejemplo, DAS28 (Puntuación de actividad de la enfermedad 28 articulaciones). Un estudio reciente demostró que el genotipo y el haplotipo de la PCR se asociaban sólo marginalmente con los niveles séricos de PCR y sin ninguna asociación con la puntuación DAS28. [68] Por lo tanto, el DAS28, que es el parámetro central de la actividad inflamatoria en la AR, se puede utilizar para la toma de decisiones clínicas sin ajustar las variantes del gen CRP. [ cita necesaria ]

Infecciones virales

Los niveles elevados de PCR en sangre fueron mayores en personas con gripe aviar H7N9 en comparación con aquellos con influenza H1N1 (más común), [69] y una revisión informó que la influenza H1N1 grave tenía PCR elevada. [70] En 2020, las personas infectadas con COVID-19 en Wuhan, China , tenían una PCR elevada. [71] [72] [73]

Imágenes Adicionales

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