La mitragynina es un alcaloide basado en indol y el alcaloide activo más abundante en la planta del sudeste asiático Mitragyna speciosa , comúnmente conocida como kratom . [4] La concentración total de alcaloides en las hojas secas varía de 0,5 a 1,5%. En las variedades tailandesas, la mitragynina es el componente más abundante (hasta el 66% de los alcaloides totales), mientras que la 7-hidroximitragynina es un constituyente menor (hasta el 2% del contenido total de alcaloides). En las variedades de kratom de Malasia, la mitragynina está presente en una concentración más baja (12% de los alcaloides totales). [5] Estas preparaciones se consumen por vía oral y generalmente implican hojas secas de kratom que se preparan en té [4] [5] o se muelen y se colocan en cápsulas. [5]
El consumo de mitragynina con fines medicinales y recreativos se remonta a siglos atrás, aunque su uso inicial se limitaba principalmente a países del sudeste asiático como Indonesia y Tailandia , donde la planta crece de forma autóctona. [6] Recientemente, el uso de mitragynina se ha extendido por toda Europa y América como droga tanto recreativa como medicinal. [7] Si bien han comenzado a surgir investigaciones sobre los efectos del kratom, las investigaciones sobre el compuesto activo mitragynina son menos comunes.
En abril de 2019 , la Administración de Alimentos y Medicamentos[actualizar] de los Estados Unidos (FDA) había declarado que no había usos clínicos aprobados para el kratom y que no había evidencia de que el kratom fuera seguro o eficaz para tratar ninguna afección. [8] Esto reiteró la conclusión de un informe anterior del Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (OEDT): En 2023 , la mitragynina no había sido aprobada para ningún uso médico. [9] [10] En 2018 , la FDA había señalado, en particular, que no se habían realizado ensayos clínicos para estudiar la seguridad y eficacia del kratom en el tratamiento de la adicción a los opioides. [11][actualizar][actualizar]
Los extractos de kratom que contienen mitragynina, con su variedad de alcaloides y otros productos naturales que los acompañan , se han utilizado por sus propiedades percibidas para mitigar el dolor durante al menos un siglo. [6] [7] [12] [4] En el sudeste asiático, el consumo de mitragynina de preparaciones de kratom de hojas enteras es común entre los trabajadores que informan que utilizan las propiedades estimulantes suaves y analgésicas percibidas del kratom para aumentar la resistencia y aliviar el dolor mientras trabajan. [12] [4] En un estudio de laboratorio en un modelo de rata en 2016, los extractos de kratom que contienen alcaloides dieron evidencia de inducir efectos antinociceptivos reversibles por naloxona en pruebas de placa caliente y movimiento de cola a un nivel comparable a la oxicodona . [13] [14]
El kratom se utiliza comúnmente en los Estados Unidos como autotratamiento para el dolor y la abstinencia de opioides . [15] Una revisión de 2019 de la literatura existente sugirió el potencial del kratom como terapia de sustitución para el dolor crónico. [16]
Ya en el siglo XIX, el kratom se utilizaba para el tratamiento de la adicción a los opioides y la abstinencia . [6] [4] En 2018 , una revisión de los aspectos de salud mental del uso de kratom mencionó el reemplazo y la abstinencia de opioides como motivaciones principales para el uso de kratom: casi el 50% de los aproximadamente 8000 usuarios de kratom encuestados indicaron que el uso de kratom resultó en un uso reducido o discontinuado de opioides . [12] [17] Algunos modelos animales de abstinencia de opioides sugieren que la mitragynina puede suprimir y mejorar la abstinencia de otros agonistas opioides (por ejemplo, después de la administración crónica de morfina en peces cebra ). [4][actualizar]
Se cree que la mitragynina y su metabolito 7-hidroximitragynina son la base de los efectos del kratom. [5] [4] El consumo de hojas secas de kratom produce diferentes respuestas según la dosis consumida. [5] [4] [6] En dosis bajas, se informa que la planta induce un efecto estimulante leve, mientras que se informa que dosis más grandes producen sedación y antinocicepción típicas de los opioides. [5] [6] [4] Se ha descubierto que la concentración de mitragynina y otros alcaloides en el kratom varía entre "cepas" particulares de la planta, lo que también indica efectos "específicos de la cepa" del consumo. [5] Los extractos de kratom a menudo se mezclan con otros compuestos psicoactivos fácilmente obtenibles (como los que se encuentran en medicamentos para la tos de venta libre ) para potenciar los efectos de los niveles concentrados de mitragynina. [5] Los efectos de las preparaciones que contienen mitragynina de M. speciosa incluyen propiedades analgésicas , antiinflamatorias , antidepresivas y relajantes musculares ; los efectos adversos incluyen un impacto negativo en la cognición; en estudios con animales se ha encontrado el potencial de mal uso, incluso mediante el uso de la prueba de preferencia de lugar condicionada (CPP), que indicó un efecto de recompensa distintivo para la 7-hidroximitragynina. [13]
Debido al menos en parte a la actividad de la mitragynina y sus derivados sobre los receptores opioides, el kratom puede generar dependencia y provocar síntomas de abstinencia cuando se interrumpe su consumo. Los usuarios habituales informan de síntomas de abstinencia comparables a los de otros opioides tras la interrupción del kratom. [4] [18] La adicción al kratom puede provocar problemas físicos y psiquiátricos que pueden afectar a la capacidad de una persona para trabajar; también ha habido informes de síntomas psicóticos en los adictos. [4] Un estudio de 2014 que incluyó a 1.118 usuarios masculinos de kratom indicó que más de la mitad de los usuarios habituales (67% del total de sujetos) experimentaron síntomas de abstinencia al intentar interrumpir el kratom, incluidos dolor , espasmos musculares e insomnio . [12] En un estudio que siguió a 239 usuarios masculinos de kratom en Malasia que consumían entre 40 y 240 mg de mitragynina por día, el 89% indicó un intento previo de interrumpir el consumo de kratom que resultó en síntomas de abstinencia que iban desde leves (65% de los sujetos) a moderados/graves (35% de los sujetos). [19] En el mismo estudio, los síntomas de abstinencia variaron desde síntomas físicos como náuseas , diarrea y espasmos musculares hasta síntomas psicológicos como inquietud , ansiedad e ira , pero duraron menos de tres días para la mayoría de los sujetos. [19] Sin embargo, los resultados de este estudio pueden verse ofuscados por la adición ocasional de otras sustancias en la preparación de kratom, como dextrometorfano y benzodiazepinas , que podrían contribuir a los síntomas de abstinencia. [19] En un estudio con animales, se observaron síntomas de abstinencia de mitragynina después de 14 días de inyecciones intraperitoneales de mitragynina en ratones e incluyeron manifestaciones de ansiedad, castañeteo de dientes y piloerección , todos ellos signos característicos de la abstinencia de opioides en ratones y son comparables a los síntomas de abstinencia de morfina . [19]
La solubilidad de la mitragynina del kratom en agua alcalina y de pH neutro es muy baja (0,0187 mg/ml a pH 9). [20] La solubilidad de la mitragynina en agua ácida es mayor (3,5 mg/ml a pH 4), sin embargo, este alcaloide puede volverse inestable, por lo que ciertos productos, como las bebidas de bajo pH, tienen una vida útil muy corta. [20] Muchos vendedores ofrecen productos concentrados de kratom con afirmaciones de una mejor solubilidad de la mitragynina, sin embargo, esos productos a menudo están formulados con solventes como el propilenglicol, que pueden hacer que los productos sean desagradables.
La mitragynina actúa sobre una variedad de receptores en el sistema nervioso central (SNC), más notablemente los receptores opioides mu , delta y kappa . [22] La naturaleza de la interacción de la mitragynina con los receptores opioides aún no se ha clasificado por completo, con algunos informes que sugieren una actividad agonista parcial en el receptor opioide mu [6] [22] y otros que sugieren una actividad agonista completa . [5] Además, se sabe que la mitragynina también interactúa con los receptores opioides delta y kappa , pero estas interacciones siguen siendo ambiguas, con algunos informes que indican que la mitragynina es un antagonista competitivo de los receptores opioides delta y kappa [22] y otros como un agonista completo de estos receptores. [5] En cualquier caso, se informa que la mitragynina tiene menor afinidad por los receptores opioides delta y kappa en comparación con los receptores opioides mu. [4] También se sabe que la mitragynina interactúa con los receptores de dopamina D 2 , adenosina , serotonina y alfa-2 adrenérgicos , aunque la importancia de estas interacciones no se entiende completamente. [22] [5] Además, varios informes de farmacología de la mitragynina indican una posible actividad agonista sesgada que favorece las vías de señalización de la proteína G independientemente del reclutamiento de beta arrestina , [22] [7] [6] que originalmente se pensó que era un componente principal en la reducción de la depresión respiratoria inducida por opioides . [22] Sin embargo, evidencia reciente sugiere que la baja eficacia intrínseca en el receptor opioide mu es responsable del perfil mejorado de efectos secundarios de la mitragynina, a diferencia del sesgo de la proteína G. [23]
El análisis farmacocinético se ha llevado a cabo en gran medida en roedores vivos, así como en microsomas de roedores y humanos . [22] Debido a la heterogeneidad del análisis y la escasez de experimentos humanos realizados hasta ahora, el perfil farmacocinético de la mitragynina no está completo. [22] Sin embargo, los estudios farmacocinéticos iniciales en humanos han arrojado información preliminar. [6] [22] En un estudio de 10 voluntarios sanos que tomaron mitragynina administrada por vía oral a partir de preparaciones de hojas enteras, la mitragynina pareció tener una vida media mucho más larga que los agonistas opioides típicos (7-39 horas) y alcanzó la concentración plasmática máxima dentro de 1 hora de la administración. [5] En otro estudio, se encontró que la mitragynina tenía una biodisponibilidad del 21%. [22]
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La mitragynina se metaboliza principalmente en el hígado y produce muchos metabolitos tanto durante la fase I como durante la fase II. [6]
Durante el metabolismo de fase I, la mitragynina sufre hidrólisis del grupo metiléster en C16, así como o-desmetilación de ambos grupos metoxi en las posiciones 9 y 17. [24] [4] Después de este paso, las reacciones de oxidación y reducción convierten los intermediarios de aldehído en alcoholes y ácidos carboxílicos . [4] Se sabe que las enzimas metabólicas P450 facilitan el metabolismo de fase I de la mitragynina, que supuestamente tiene un efecto inhibidor sobre múltiples enzimas P450, lo que aumenta la posibilidad de interacciones farmacológicas adversas. [25] [4] [22]
Durante el metabolismo de fase II , los metabolitos de fase I experimentan glucuronidación y sulfatación para formar múltiples conjugados de glucurónido y sulfato, que luego se excretan a través de la orina. [22] [4]
La toxicidad de la mitragynina en humanos es en gran parte desconocida, ya que los estudios en animales muestran diferencias significativas específicas de la especie en la tolerancia a la mitragynina. [5] La toxicidad de la mitragynina en humanos rara vez se informa, aunque se han informado ejemplos específicos de convulsiones y toxicidad hepática en consumidores de kratom. [26] [27] Debido a la inhibición de la enzima del citocromo P450, la combinación de mitragynina con otros medicamentos plantea preocupación por las reacciones adversas a la mitragynina. [25] [4] [5] [22] Las muertes que involucran mitragynina tienden a incluir su uso en combinación con opioides y algunos supresores de la tos . [5] Las pruebas toxicológicas post mortem indican una amplia gama de concentraciones sanguíneas de mitragynina que van desde 10 μg/L a 4800 μg/L, lo que dificulta calcular qué constituye una dosis tóxica en humanos. [27] Se sugiere que estas variaciones son el resultado de diferencias en los ensayos toxicológicos utilizados y cuánto tiempo después de la muerte se realizaron los ensayos. [27]
En los Estados Unidos, el kratom y sus ingredientes activos no están clasificados según las directrices de la DEA . A pesar del estatus legal actual de la planta y sus componentes, la legalidad del kratom ha sido turbulenta en los últimos años. En agosto de 2016, la DEA emitió un informe de intención que establecía que la mitragynina y la 7-hidroximitragynina se someterían a una clasificación de emergencia y se colocarían bajo la clasificación de la Lista I hasta nuevo aviso, lo que haría que el kratom fuera estrictamente ilegal y obstaculizaría así la investigación sobre sus componentes activos. [28] [7] Después de este informe, la DEA se enfrentó a una importante oposición pública y administrativa en forma de una petición de la Casa Blanca firmada por 140.000 ciudadanos y una carta al administrador de la DEA respaldada por 51 miembros de la Cámara de Representantes que se resistían a la clasificación propuesta. [28] [29] Esta oposición llevó a la DEA a retirar su informe de intención en octubre de 2016, lo que permitió una investigación sin trabas sobre los posibles beneficios y riesgos para la salud asociados con la mitragynina y otros alcaloides en la planta de kratom. [28] [7] [30] El kratom y sus componentes activos no están programados y se venden legalmente en tiendas y en línea en los Estados Unidos, excepto en un pequeño número de estados. [31] A junio de 2019, la FDA continúa advirtiendo a los consumidores que no usen kratom , al tiempo que aboga por más investigaciones para una mejor comprensión del perfil de seguridad del kratom. [32]
Las inconsistencias en la dosificación, la pureza y el uso concomitante de fármacos dificultan la evaluación de los efectos de la mitragynina en humanos. Por el contrario, los estudios en animales controlan dicha variabilidad, pero ofrecen información traducible limitada relevante para los humanos. [22] Dejando de lado las limitaciones experimentales, se ha descubierto que la mitragynina interactúa con una variedad de receptores, aunque la naturaleza y el alcance de las interacciones con los receptores aún no se han caracterizado por completo. [5] Además, la toxicidad de la mitragynina y los alcaloides asociados del kratom aún no se han determinado por completo en humanos, ni tampoco el riesgo de sobredosis. [27] Se necesitan más estudios para evaluar la seguridad y la posible utilidad terapéutica. [33]